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J-GLOBAL ID：201402205711763816   整理番号：14A1270180

In situ活性化に基づくpH応答型抗腫瘍活性化合物および蛍光プローブの創製

著者 (1件)： 高須清誠 (京大 大学院薬学研究科)
資料名： 第一三共生命科学研究振興財団研究報告集
巻： 30  ページ： 93-98  発行年： 2014年10月10日 
JST資料番号： L2409A  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： 日本 (JPN)  言語： 日本語 (JA)

抄録/ポイント： 薬剤の予期せぬ毒性(副作用)を回避するために,標的特異性の高い薬剤の開発が重要視されている。その解決法の1つに薬剤投与時の分子構造のままでは生体に不活性であるが,標的部位でのみ選択的に構造変換されて活性化体に変化するin situ活性化法またはプロドラッグ化と呼ばれる戦略がある。本研究では,小員環炭化水素の化学反応性を利用した炭素-炭素結合の組換えを伴う従来法と異なるin situ活性化法の開発と提案を行った。特に,腫瘍細胞に含まれるオルガネラの固有環境(微小なpH変化)を認識すること,および活性前駆体と活性化体コンホメーションを大きく変化させることで標的特異性を一層向上させた。実験手順として,1)基礎となる環縮小転位反応の開発,2)pH応答性DNA切断分子の設計と創製,3)pH応答性蛋白質修飾分子の設計と合成研究を行った。それらの結果,シクロブタンおよびシクロプロパンの特異な反応性を利用して,弱酸性環境でDNAなどの生体高分子と反応しうる分子の創製に成功することができた。特にDNA切断活性を示すことから,癌細胞ミトコンドリアやマラリアなどの原虫ミトコンドリア内のDNAを特異的に切断し,細胞増殖阻害の引き金になりうることを明らかにした。

シソーラス用語： *化学反応 ,  *機能性高分子 ,  プローブ ,  プロドラッグ ,  脂環式化合物 ,  腫瘍細胞 ,  分子遺伝現象 ,  DNA【核酸】 ,  抑制 ,  原生動物 ,  配座転移 ,  シクロアルカン
準シソーラス用語： DNA切断 ,  *In situ活性化 ,  in situ反応 ,  *pH応答型抗腫瘍活性化合物 ,  pH応答性高分子 ,  コンフォメーション変化 ,  ミトコンドリアDNA ,  蛍光プローブ ,  原虫 ,  細胞増殖阻害 ,  小員環 ,  小員環炭化水素

分類 (1件)： 反応に及ぼす構造の効果  (CF02110Z)

物質索引 (2件)： シクロブタン ,  シクロプロパン

引用文献 (5件)：

• Inanaga K., Takasu K. and Ihara M. : A practical catalytic method for preparing highly substituted cyclobutanes and cyclobutenes. J. Am. Chem. Soc., 127 : 3668-3669, 2005.
• Takasu K., Nagamoto Y. and Takemoto Y. : Stereocontrolled synthesis of spiro[n.2]alkenes by ring contraction of fused-cyclobutanols. Chem. Eur. J., 16 : 8427-8432, 2010.
• Nagamoto Y., Takemoto Y. and Takasu K. : Study of Ring-Opening Reaction of Spiro[5.2]octenes with Aqueous Hydrohalic Acid : Substituent Effect on the Regioselectivity. Synlett, 24 : 120-124, 2013.
• Nagamoto Y., Hattori A., Kakeya H., Takemoto Y. and Takasu K. : pH-sensitive DNA cleaving agents : in situ activation by ring contraction of benzo-fused cyclobutanols. Chem. Commun., 49 : 2622-2624, 2013.
• Nagamoto Y., Yamaoka Y., Fujimura S., Takemoto Y. and Takasu K. : Synthesis of functionalized polycyclic aromatic compounds via a formal [2 + 2]-cycloaddition. Org. Lett., 16 : 1008-1011, 2014.

タイトルに関連する用語 (6件)： 活性化 ,  pH ,  応答 ,  抗腫瘍活性 ,  蛍光プローブ ,  創製