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J-GLOBAL ID：201702220525073513   整理番号：17A0216144

Plasmodium falciparumのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを標的とするテトラヒドロ-2-ナフチルおよび2-インダニルトリアゾロピリミジンは強力で選択的な抗マラリア活性を示す

Tetrahydro-2-naphthyl and 2-Indanyl Triazolopyrimidines Targeting Plasmodium falciparum Dihydroorotate Dehydrogenase Display Potent and Selective Antimalarial Activity

著者 (26件)： KOKKONDA Sreekanth (Univ. Washington, Washington, USA) ,  DENG Xiaoyi (Univ. Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Texas, USA) ,  WHITE Karen L. (Monash Univ., VIC, AUS) ,  COTERON Jose M. (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  MARCO Maria (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  DE LAS HERAS Laura (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  WHITE John (Univ. Washington, Washington, USA) ,  EL MAZOUNI Farah (Univ. Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Texas, USA) ,  TOMCHICK Diana R. (Univ. Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Texas, USA) ,  MANJALANAGARA Krishne (Syngene International Ltd., Bangalore, IND) ,  RUDRA Kakali Rani (Syngene International Ltd., Bangalore, IND) ,  CHEN Gong (Monash Univ., VIC, AUS) ,  MORIZZI Julia (Monash Univ., VIC, AUS) ,  RYAN Eileen (Monash Univ., VIC, AUS) ,  KAMINSKY Werner (Univ. Washington, Washington, USA) ,  LEROY Didier (Medicines for Malaria Venture, Geneva, CHE) ,  MARTINEZ-MARTINEZ Maria Santos (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  JIMENEZ-DIAZ Maria Belen (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  BAZAGA Santiago Ferrer (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  ANGULO-BARTUREN Inigo (Tres Cantos Medicines Dev. Campus, Madrid, ESP) ,  WATERSON David (Medicines for Malaria Venture, Geneva, CHE) ,  BURROWS Jeremy N. (Medicines for Malaria Venture, Geneva, CHE) ,  MATTHEWS Dave (Medicines for Malaria Venture, Geneva, CHE) ,  CHARMAN Susan A. (Monash Univ., VIC, AUS) ,  PHILLIPS Margaret A. (Univ. Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Texas, USA) ,  RATHOD Pradipsinh K. (Univ. Washington, Washington, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 11  ページ： 5416-5431  発行年： 2016年06月09日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトおよびマラリア原虫双方のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)を阻害するトリアゾロピリミジン系の既知阻害剤(DSM265)のマラリア原虫選択性を向上するために,DSM265内のp-SF₅-アニリンを置換した一連のトリアゾロピリミジン誘導体を合成し,それらの評価を行った。1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルあるいは2-インダニルアミンで置換した誘導体は,Plasmodium falciparumおよびP.vivaxのDHODHに対する強い阻害活性を示したが,ヒトのDHODHに対する阻害活性は示さなかった。物理化学的性質,in vitroにおける代謝,hERG関連遺伝子カリウムチャンネルに対する活性,およびチトクロームP450に対する活性に関して最適化し,(S)-N-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンを得た。本化合物はF.falciparum感染マウスモデルにおいて抗マラリア活性を示す一方で,高い代謝クリアランスも示した。本研究において強力で選択的なマラリア原虫のDHODH阻害剤を得ることができたが,臨床において抗マラリア剤として用いるためにはさらなる改善が必要であると結論付けた。

シソーラス用語： Plasmodium falciparum ,  *デサチュラーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  *抗マラリア薬 ,  窒素複素環化合物 ,  構造活性相関 ,  X線構造解析 ,  薬物動力学 ,  病態モデル ,  ドラッグデザイン ,  ネズミ類 ,  抗原虫作用
準シソーラス用語： *ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ ,  トリアゾール誘導体 ,  ピリミジン誘導体

分類 (2件)： 抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G) ,  トリアゾール  (CF07084O)

物質索引 (2件)： DSM-265 ,  N-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン

タイトルに関連する用語 (4件)： Plasmodium ,  ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ ,  標的 ,  抗マラリア活性