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J-GLOBAL ID：201702230807945572   整理番号：17A0215822

メニンおよび混合血統白血病(MLL)の間の蛋白質-蛋白質相互作用の低分子阻害剤の特性に着目した構造ベースの最適化

Property Focused Structure-Based Optimization of Small Molecule Inhibitors of the Protein-Protein Interaction between Menin and Mixed Lineage Leukemia (MLL)

著者 (13件)： BORKIN Dmitry (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  POLLOCK Jonathan (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  KEMPINSKA Katarzyna (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  PUROHIT Trupta (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  LI Xiaoqin (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  WEN Bo (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  ZHAO Ting (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  MIAO Hongzhi (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  SHUKLA Shirish (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  HE Miao (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  SUN Duxin (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  CIERPICKI Tomasz (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  GREMBECKA Jolanta (Univ. Michigan, Michigan, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 3  ページ： 892-913  発行年： 2016年02月11日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 過去に開発したメニンおよび混合血統白血病(MLL)の間の蛋白質-蛋白質相互作用阻害剤であるMI-136の構造ベースの最適化を行った。MLLとMI-136の結晶構造解析に基づいて,MI-136の2-シアノインドール環の1,3,4,および6位に置換基を導入した誘導体を合成し,それらの活性および薬物様特性を評価した。それらの解析によって,蛋白質-蛋白質相互作用に対する阻害活性,MLL選択性,極性,および薬物動態特性において,MI-136よりも優れた以下の誘導体を特定できた;1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-ヒドロキシ-5-((4-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボニトリル(MI-538)。MI-538は,MLL白血病マウスモデルにおいて,腫瘍増殖を顕著に抑制することができた。構造および特性の双方に着目して特定したMI-538は,メニン-MLL相互作用の阻害を介した抗癌剤として有望である。

シソーラス用語： 癌抑制タンパク質 ,  *DNA結合タンパク質 ,  *癌タンパク質 ,  *転写因子 ,  分子間相互作用 ,  *抗腫瘍薬 ,  ドラッグデザイン ,  構造活性相関 ,  構造最適化 ,  薬物動力学 ,  化学合成
準シソーラス用語： メニン ,  *MLL蛋白質 ,  蛋白質-蛋白質相互作用

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (1件)： MI-538

タイトルに関連する用語 (9件)： メニン ,  血統 ,  白血病 ,  蛋白質 ,  蛋白質相互作用 ,  低分子 ,  阻害剤 ,  着目 ,  最適化