より良い設計のための抗アクチン抗癌剤新しい洞察の分子動力学と高スループット結合自由エネルギー計算【Powered by NICT】

L Roopa.; L Roopa.; R Pravin Kumar.; R Pravin Kumar.; M.M. Sudheer Mohammed

文献

J-GLOBAL ID：201702233925220566 整理番号：17A0376323

より良い設計のための抗アクチン抗癌剤新しい洞察の分子動力学と高スループット結合自由エネルギー計算【Powered by NICT】

Molecular dynamics and high throughput binding free energy calculation of anti-actin anticancer drugs-New insights for better design

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資料名：
巻： 64 ページ： 47-55 発行年： 2016年
JST資料番号： H0201B ISSN： 1476-9271 CODEN： COCHDK 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：イギリス (GBR) 言語：英語 (EN)

アクチン細胞骨格は癌細胞進行に重要な役割を果たしている。今日まで多くの抗腫瘍毒素はアクチンの異なる部位に結合することを発見した。これらの毒素の作用機序は,サイトに関して変化し,アクチンに結合する。ラトルンクリンA(LAT)はヌクレオチド結合部位に密接に結合し,レイジスポンギオリドはアクチンの反矢じり端に結合する。LATはドメイン1に関してドメイン2の変位を低減し,ヌクレオチド交換をアロステリックに調節することが報告されている。一方1回単量体間相互作用を形成していたレイジスポンギオリドはアクチンに高い親和性で結合するとDNアーゼI結合ループと競合する。進化する良好なアクチン結合剤は,この研究の目的である,ATP単独と複合体を形成したこれらの二アクチン薬物複合体とアクチンの比較分子動力学,各50nsを行った。ハイスループットMDシミュレーションとの結合における高スループット結合自由エネルギー計算は,より良い設計のためのこれら二種の有名な抗アクチン抗癌剤の変化を予測した。結合の自由エネルギーに寄与するPer残基エネルギープロファイリングはAsp157はLATの2-チアゾリジンオン部分と相互作用するは,現場で好ましくないエネルギーであることを示した。同様に,炭素711&25と尾部領域炭素27&30近くに特異的レイジスポンギオリドの大環状領域近傍で報告した好ましくないエネルギー。これらの予測部位が修飾に使用することができ,これらのいくつかは結合部位残基との相互作用に基づいて,この研究で検討した。研究は,これら二化合物によるATPのアロステリック調節に関与する特異的相互作用を明らかにした。LAT Aと密接に相互作用しGlu207は残基Asp184,Lys215とLys336に影響する特異的ATP結合部位にアロステリック効果を開始する。RGA結合アクチンは,サブドメイン3と4の間に高い逆相関運動を示した。LAT Aとは異なり,レイジスポンギオリドはアクチン重合に影響し,アクチンフィラメントの解体をもたらすであろう明確にするアクチンの平坦構造を誘導した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

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分子・遺伝情報処理 , 酵素一般 , 分子構造

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