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J-GLOBAL ID：201702245531743092   整理番号：17A0215804

チロシンキナーゼ2阻害剤としての3-アミノ-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロピリジン-4-オン誘導体の構造に基づく設計および合成

Structure-Based Design and Synthesis of 3-Amino-1,5-dihydro-4H-pyrazolopyridin-4-one Derivatives as Tyrosine Kinase 2 Inhibitors

著者 (21件)： YOGO Takatoshi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  NAGAMIYA Hiroyuki (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  SETO Masaki (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  SASAKI Satoshi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  SHIH-CHUNG Huang (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Massachusetts, USA) ,  OHBA Yusuke (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  TOKUNAGA Norihito (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  LEE Gil Nam (Chemizon, Kyunggi-Do, KOR) ,  RHIM Chul Yun (Chemizon, Kyunggi-Do, KOR) ,  YOON Cheol Hwan (Chemizon, Kyunggi-Do, KOR) ,  CHO Suk Young (Chemizon, Kyunggi-Do, KOR) ,  SKENE Robert (Takeda California, California, USA) ,  YAMAMOTO Syunsuke (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  SATOU Yousuke (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  KUNO Masako (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  MIYAZAKI Takahiro (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  NAKAGAWA Hideyuki (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  OKABE Atsutoshi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  MARUI Shogo (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  ASO Kazuyoshi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  YOSHIDA Masato (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 2  ページ： 733-749  発行年： 2016年01月28日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： チロシンキナーゼ2(TYK2)およびJanusキナーゼ(JAK)のキナーゼ活性に関するハイスループットスクリーニングを行った。TYK2およびJAK2を阻害するヒット化合物として特定したアミノインダゾール誘導体に関して,TYK2のATP結合部位とのドッキング研究を行い,それに基づいて結合に不要なチアゾール酢酸を除去した。この化合物は細胞毒性を示したことから,細胞毒性を減らすようなスカフォードホッピングを行い,新たなTYK2阻害性スカフォードとして3-アミノ-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロピリジン-4-オンを得た。C-7位を置換した一連の誘導体を合成し,そのTYK2に対する阻害能を調べたところ,1-メチル-3-ピラゾリル分子を導入することで,TYK2阻害活性が劇的に増加することが分かった。さらなる最適化を行うことで,優れた阻害活性および薬物動態を示す誘導体として,3-アミノ-7-[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-5-((2S)-メチルブタン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンを得た。本化合物は,ラット皮膚薬力学モデルにおいて,IL-23誘導性IL-22産生を阻害した。また,本化合物は,既存のIL-23シグナル伝達阻害剤であるバリシチニブとは異なり,顆粒球マクロファージコロニー刺激因子に対する阻害活性が弱かった。本化合物は新規TYK2阻害剤として有用である。

シソーラス用語： *チロシンキナーゼ ,  抗腫瘍薬 ,  *酵素阻害剤 ,  *分子標的治療薬 ,  インターロイキン ,  非受容体型チロシンキナーゼ ,  薬物動力学 ,  スクリーニング ,  結合部位 ,  細胞情報伝達 ,  *消炎薬 ,  化学合成 ,  ドラッグデザイン
準シソーラス用語： *チロシンキナーゼ阻害剤 ,  IL-23 ,  IL-22 ,  Janusキナーゼ ,  ハイスループットスクリーニング ,  TYK2キナーゼ ,  薬物合成

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピラゾール  (CF07082G)

物質索引 (2件)： バリシチニブ ,  3-アミノ-5-[(S)-1,2-ジメチルプロピル]-7-[1-メチル-5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン

タイトルに関連する用語 (4件)： チロシンキナーゼ ,  阻害剤 ,  誘導体 ,  設計