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J-GLOBAL ID：201702245892693508   整理番号：17A0215990

新しい経口有効性肝臓X受容体(LXR)βアゴニストの発見

Discovery of a Novel, Orally Efficacious Liver X Receptor (LXR) β Agonist

著者 (31件)： ZHENG Yajun (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  ZHUANG Linghang (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  FAN Kristi Yi (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  TICE Colin M. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  ZHAO Wei (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  DONG Chengguo (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LOTESTA Stephen D. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LEFTHERIS Katerina (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LINDBLOM Peter R. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LIU Zhijie (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  SHIMADA Jun (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  NOTO Paul B. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  MENG Shi (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  HARDY Andrew (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  HOWARD Lamont (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  KROSKY Paula (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  GUO Joan (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LIPINSKI Kerri (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  KANDPAL Geeta (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  BUKHTIYAROV Yuri (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  ZHAO Yi (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LALA Deepak (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  VAN ORDEN Rebecca (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  ZHOU Jing (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  CHEN Guozhou (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  WU Zhongren (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  MCKEEVER Brian M. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  MCGEEHAN Gerard M. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  GREGG Richard E. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  CLAREMON David A. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  SINGH Suresh B. (Vitae Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 7  ページ： 3264-3271  発行年： 2016年04月14日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Contour構造ベース設計法を用いて,新しい経口有効性肝臓X受容体(LXR)βアゴニストとしての(R)-(2-(4-(4-ヒドロキシメチル)-3-(メチルスルホニル)フェニル)-2-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メタノール(化合物17)を合成した。LXRβに結合した2-(メチルスルホニル)ベンジルアルコールフラグメントの結晶構造を基に,ピペラジンコアを含む各種化合物をアゴニスト候補として合成し,それらのK_i,EC₅₀,効率,LXRα/LXRβ選択率を比較することで,化合物17を特定した。X線構造分析から,化合物17がLXRβのリガンド結合ドメインに結合するのを確認した。また,化合物17はin vitro及びin vivo実験でLXR標的遺伝子の発現を誘導するのを認めた。

シソーラス用語： *脂質代謝作用薬 ,  転写因子 ,  経口投与 ,  スルフリル化合物 ,  窒素複素環化合物 ,  エナンチオマ ,  化学合成 ,  構造活性相関 ,  *ドラッグデザイン ,  X線構造解析 ,  結晶構造 ,  分子構造 ,  結合 ,  遺伝子発現 ,  モデル化合物 ,  薬理作用
準シソーラス用語： LXR ,  ピペラジン誘導体 ,  リガンド結合 ,  *医薬分子構造設計 ,  *肝臓X受容体作動薬 ,  薬物合成

分類 (2件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  芳香族単環スルホキシド・スルホン・スルホニウム  (CF05130Q)

物質索引 (3件)： 2-[4-[3-(メチルスルホニル)-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2α-イソプロピルピペラジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボン酸エチル ,  2-[4-[3-(メチルスルホニル)-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2α-イソプロピルピペラジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-メタノール ,  N-ベンジル-N-[5-[3-(メチルスルホニル)-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]チオフェン-2-イルメチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド

タイトルに関連する用語 (5件)： 有効性 ,  肝臓X受容体 ,  LXR ,  βアゴニスト ,  発見