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J-GLOBAL ID：201702246254160647   整理番号：17A0215864

選択的高親和性二重TRIM24-BRPF1ブロモドメイン阻害剤,IACS-9571の構造ガイド設計

Structure-Guided Design of IACS-9571, a Selective High-Affinity Dual TRIM24-BRPF1 Bromodomain Inhibitor

著者 (22件)： PALMER Wylie S. (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  PONCET-MONTANGE Guillaume (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  LIU Gang (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  PETROCCHI Alessia (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  REYNA Naphtali (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  SUBRAMANIAN Govindan (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  THEROFF Jay (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  YAU Anne (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  KOST-ALIMOVA Maria (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  BARDENHAGEN Jennifer P. (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  LEO Elisabetta (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  SHEPARD Hannah E. (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  TIEU Trang N. (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  SHI Xi (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  ZHAN Yanai (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  ZHAO Shuping (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  BARTON Michelle C. (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  DRAETTA Giulio (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  TONIATTI Carlo (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  JONES Philip (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  DO Mary Geck (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  ANDERSEN Jannik N. (Univ. Texas MD Anderson Cancer Center, Texas, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 4  ページ： 1440-1454  発行年： 2016年02月25日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： エピジェネティック制御に関与するブロモドメイン含有蛋白質TRIM24およびBRPF1はある種癌で過剰発現しており,予後不良と相関する。両ブロモドメインを二重阻害する化合物を分子ドッキングや既知化合物複合体の結晶構造をもとに設計,合成し,さらに構造最適化した。HeLa細胞によるin vitroアッセイでEC₅₀=50nMの強力で選択的阻害活性を持つN-(6-{3-[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]-5-プロポキシフェノキシ}-1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-3,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホンアミド(IACS-9571)を得た。IACS-9571はBRPF1~3とも相互作用し,BRPF2および3よりもBRPF1に対して高い選択性を示した。IACS-9571はTRIM24およびBRPF1に対してナノモルレベルの高い結合親和性を持ち,K_d値は31nMおよび14nMであった。マウスでのin vivo実験で好ましい薬物動態特性を明らかにした。

シソーラス用語： *分子標的治療薬 ,  ドラッグデザイン ,  *核構成タンパク質 ,  HeLa細胞 ,  in vitro実験 ,  *抗腫瘍薬 ,  マウス ,  in vivo実験 ,  薬物動力学 ,  計算機シミュレーション ,  分子モデル ,  結晶構造解析 ,  構造最適化 ,  化学合成 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： *ブロモドメイン阻害剤 ,  *TRIM24 ,  *BRPF1 ,  分子ドッキングシミュレーション ,  分子ドッキングモデル ,  薬物合成 ,  IC50 ,  ベンゾイミダゾール類

分類 (3件)： イミダゾール  (CF07083X) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  腫ようの実験的治療  (GE02040Y)

物質索引 (1件)： IACS-9571

タイトルに関連する用語 (4件)： 親和性 ,  ブロモドメイン ,  阻害剤 ,  設計