化学的安定な経口活性MDM2-P53相互作用阻害剤としての新規スピロ[3H-インドール-3,2′-ピロリジン]-2(1H)-オン化合物の発見

GOLLNER Andreas; RUDOLPH Dorothea; ARNHOF Heribert; BAUER Markus; BLAKE Sophia M.; BOEHMELT Guido; COCKROFT Xiao-Ling; DAHMANN Georg; ETTMAYER Peter; GERSTBERGER Thomas; KAROLYI-OEZGUER Jale; KESSLER Dirk; KOFINK Christiane; RAMHARTER Juergen; RINNENTHAL Joerg; SAVCHENKO Alexander; SCHNITZER Renate; WEINSTABL Harald; WEYER-CZERNILOFSKY Ulrike; WUNBERG Tobias; MCCONNELL Darryl B.

文献

J-GLOBAL ID：201702253770203231 整理番号：17A0183073

化学的安定な経口活性MDM2-P53相互作用阻害剤としての新規スピロ[3H-インドール-3,2′-ピロリジン]-2(1H)-オン化合物の発見

Discovery of Novel Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one Compounds as Chemically Stable and Orally Active Inhibitors of the MDM2-p53 Interaction

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資料名：
巻： 59 号： 22 ページ： 10147-10162 発行年： 2016年11月24日
JST資料番号： D0102A ISSN： 0022-2623 CODEN： JMCMAR 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ユビキチンリガーゼMDM2とp53の相互作用は蛋白質分解を促進してp53の抗腫瘍活性を減弱するため,蛋白質間相互作用(PPI)を阻害する抗腫瘍薬が開発されている。PPI関連残基(結合ポケット)の構造ベース設計より,Wangの既報MDM2阻害剤のスピロ[3H-インドールe-3,3′-ピロリジン]-2(1H)-オンスカフォードで観察されたよスピロ[3H-インドール-3,2′-ピロリジン]-2(1H)-オンスカホードを設計した。蛋白質構造をベースとした最適化で得られた4-[(3S,3′S,3′aS,5′R,6′aS)-6-クロロ-3′-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1′-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2,3′,3′a,4′,5′,6′,6′a-オクタヒドロ-1′H-スピロ[インドール-3,2′-ピロロ[3,2-b]ピロール]-5′-イル]安息香酸(BI-0252)は,SJSA-1骨肉腫細胞異種移植モデルマウスにおいて単回投与でin vivo有効性を示した。連続服用スケジュール試験で,クリニックでの有害事象としてMDM2-p53PPI阻害剤に関する高悪性度の血小板減少症が報告された。今後,小板減少症を管理する目的で頻度を減らした服用スケジュールを試験する予定である。

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ピロール , 抗腫よう薬の基礎研究 , 腫ようの実験的治療

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