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J-GLOBAL ID：201702256405827764   整理番号：17A0216151

化学的に多様なグループI p21活性化キナーゼ(PAK)阻害剤は狭い治療域での急性心血管毒性を与える

Chemically Diverse Group I p21-Activated Kinase (PAK) Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a Narrow Therapeutic Window

著者 (29件)： RUDOLPH Joachim (Genentech, Inc., California, USA) ,  MURRAY Lesley J. (Genentech, Inc., California, USA) ,  NDUBAKU Chudi O. (Genentech, Inc., California, USA) ,  O’BRIEN Thomas (Genentech, Inc., California, USA) ,  BLACKWOOD Elizabeth (Genentech, Inc., California, USA) ,  WANG Weiru (Genentech, Inc., California, USA) ,  ALIAGAS Ignacio (Genentech, Inc., California, USA) ,  GAZZARD Lewis (Genentech, Inc., California, USA) ,  CRAWFORD James J. (Genentech, Inc., California, USA) ,  DROBNICK Joy (Genentech, Inc., California, USA) ,  LEE Wendy (Genentech, Inc., California, USA) ,  ZHAO Xianrui (Genentech, Inc., California, USA) ,  HOEFLICH Klaus P. (Genentech, Inc., California, USA) ,  FAVOR David A. (Shanghai Chempartner Inc., Shanghai, CHN) ,  DONG Ping (Shanghai Chempartner Inc., Shanghai, CHN) ,  ZHANG Haiming (Genentech, Inc., California, USA) ,  HEISE Christopher E. (Genentech, Inc., California, USA) ,  OH Angela (Genentech, Inc., California, USA) ,  ONG Christy C. (Genentech, Inc., California, USA) ,  LA Hank (Genentech, Inc., California, USA) ,  CHAKRAVARTY Paroma (Genentech, Inc., California, USA) ,  CHAN Connie (Genentech, Inc., California, USA) ,  JAKUBIAK Diana (Genentech, Inc., California, USA) ,  EPLER Jennifer (Genentech, Inc., California, USA) ,  RAMASWAMY Sreemathy (Genentech, Inc., California, USA) ,  VEGA Roxanne (Genentech, Inc., California, USA) ,  CAIN Gary (Genentech, Inc., California, USA) ,  DIAZ Dolores (Genentech, Inc., California, USA) ,  ZHONG Yu (Genentech, Inc., California, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 11  ページ： 5520-5541  発行年： 2016年06月09日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 急性心血管毒性を引き起こす選択的グループI p21活性化キナーゼ(PAK)阻害剤であり,ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンのコアを持つG-5555の毒性を軽減するために,その脂溶性頭部および尾部を修飾したアナログを合成および評価した。PAK1阻害活性,選択性,リガンド脂溶性効率,およびヒト肝臓ミクロソームターンオーバーに関して構造活性相関研究を行うことで,強力な阻害活性および薬剤としての性質を示す化合物,6-(2-クロロ-4-(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-8-(2-(3-フルオロ-1-メチルアゼチジン-3-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(G-9791)を得た。G-9791に加えて幾つかの化学的に異なる,グループI PAKに対して阻害活性を示すアナログも特定できた。それらのラットへの投与はいずれも急性心血管毒性を示した。グループI PAKの阻害が急性心血管毒性の原因である可能性を指摘し,グループI PAKを標的とした創薬の継続には注意が必要であると結論付けた。

シソーラス用語： *セリン/トレオニンキナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  抗腫瘍薬 ,  毒性 ,  *副作用 ,  心血管疾患 ,  窒素複素環化合物 ,  ケトン ,  構造活性相関 ,  ラット ,  ドラッグデザイン ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： *P21活性化キナーゼ ,  心毒性 ,  ピリミジン誘導体 ,  ピリドン誘導体

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

物質索引 (2件)： G-5555 ,  G-9791

タイトルに関連する用語 (8件)： 化学 ,  グループ ,  P21活性化キナーゼ ,  PAK ,  阻害剤 ,  治療 ,  心血管 ,  毒性