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J-GLOBAL ID：201702262722811646   整理番号：17A0183078

エストロゲン関連受容体γ(ERRγ)逆アゴニストとしての新規4-ヒドロキシタモキシフェンアナログのリード最適化研究の洞察と生物学的評価

Insights of a Lead Optimization Study and Biological Evaluation of Novel 4-Hydroxytamoxifen Analogs as Estrogen-Related Receptor γ (ERRγ) Inverse Agonists

著者 (28件)： KIM Jina (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  WOO Seo Yeon (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  IM Chun Young (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  YOO Eun Kyung (Kyungpook National Univ. Hospital, Daegu, KOR) ,  LEE Seungmi (Kyungpook National Univ. Hospital, Daegu, KOR) ,  KIM Hyo-Ji (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  HWANG Hee-Jong (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  CHO Joong-heui (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  LEE Won Seok (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  YOON Heeseok (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  KIM Shinae (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  KWON Oh-bin (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  HWANG Hayoung (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  KIM Kyung-Hee (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  JEON Jae-Han (Kyungpook National Univ. Hospital, Daegu, KOR) ,  JEON Jae-Han (Kyungpook National Univ., Daegu, KOR) ,  SINGH Thoudam Debraj (Kyungpook National Univ., Daegu, KOR) ,  KIM Sang Wook (Korea Bio-Medical Sci. Inst., Seoul, KOR) ,  HWANG Sung Yeoun (Korea Bio-Medical Sci. Inst., Seoul, KOR) ,  CHOI Hueng-Sik (Chonnam National Univ., Gwangju, KOR) ,  LEE In-Kyu (Kyungpook National Univ. Hospital, Daegu, KOR) ,  LEE In-Kyu (Kyungpook National Univ., Daegu, KOR) ,  KIM Seong Heon (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  JEON Yong Hyun (Kyungpook National Univ. Hospital, Daegu, KOR) ,  JEON Yong Hyun (Kyungpook National Univ., Daegu, KOR) ,  CHIN Jungwook (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  CHO Sung Jin (Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation, Daegu, KOR) ,  CHO Sung Jin (Kyungpook National Univ. Hospital, Daegu, KOR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 22  ページ： 10209-10227  発行年： 2016年11月24日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ミトコンドリア形成やエネルギー代謝関連遺伝子発現を調節し,ある種癌での過剰発現が確認されているERRγのタモキシフェンやGSK5182の既知高選択性ERRγ逆アゴニストの活性増強と薬物動態学的プロファイル改善を目指してヒドロキシタモキシフェン類を設計,合成し,in vitro吸収,分布,代謝,排出,毒性評価により構造を最適化した。(S,Z)-4-(5-ヒドロキシ-1-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2-フェニルペント-1-エン-1-イル)フェノール塩酸塩と(S,E)-5-(4-ブロモフェニル)-5-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-4-フェニルペント-4-エン-1-オール)塩酸塩はGSK5182と同等の効力があったが,ERR,α-β,ERαよりはるかにERRγ選択的で,CAL62細胞薬物動力学プロファイルも良好であった。両アナログは内因性ERRγ蛋白質とMAPK抑制によりCAL62甲状腺癌細胞のグリコシル化Na/I共輸送体(NIS)蛋白質を有意に増加し,¹³¹Iの細胞内取込を介した放射性ヨウ素療法時の併用効果も期待できた。

シソーラス用語： *エストロゲン受容体 ,  *分子標的治療薬 ,  *抗エストロゲン ,  構造活性相関 ,  構造最適化 ,  ドラッグデザイン ,  化学合成 ,  in vitro実験 ,  *甲状腺腫瘍 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  *イオンポンプ【生体】 ,  アップレギュレーション ,  併用療法 ,  *放射線療法 ,  薬物療法 ,  ヨウ素131
準シソーラス用語： *ERRγ ,  *ERRγ逆アゴニスト ,  薬物合成 ,  CAL62細胞 ,  *Na-I共輸送体 ,  放射線化学療法 ,  *放射性ヨウ素療法

分類 (2件)： 性ホルモン  (EB08050O) ,  腫ようの実験的治療  (GE02040Y)

物質索引 (3件)： GSK-5182 ,  (Z)-4-フェニル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-[[(2S)-1-メチル-2α-ピロリジニル]メトキシ]フェニル]-4-ペンテン-1-オール ,  (E)-4-フェニル-5-(4-ブロモフェニル)-5-[4-[[(2S)-1-メチル-2α-ピロリジニル]メトキシ]フェニル]-4-ペンテン-1-オール

タイトルに関連する用語 (9件)： エストロゲン関連受容体γ ,  ERRγ ,  アゴニスト ,  4-ヒドロキシタモキシフェン ,  アナログ ,  リード最適化 ,  研究 ,  洞察 ,  生物学的評価