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J-GLOBAL ID：201702268133956592   整理番号：17A0215904

強力でWT温存的な,T790M含有EGFR変異体の不可逆的阻害剤である1-{(3R,4R)-3-[({5-クロロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)メチル]-4-メトキシピロリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン(PF-06459988)の発見

Discovery of 1-{(3R,4R)-3-[({5-Chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)methyl]-4-methoxypyrrolidin-1-yl}prop-2-en-1-one (PF-06459988), a Potent, WT Sparing, Irreversible Inhibitor of T790M-Containing EGFR Mutants

著者 (51件)： CHENG Hengmiao (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  NAIR Sajiv K. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  MURRAY Brion W. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ALMADEN Chau (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BAILEY Simon (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BAXI Sangita (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  BEHENNA Doug (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  CHO-SCHULTZ Sujin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  DALVIE Deepak (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  DINH Dac M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  EDWARDS Martin P. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  FENG Jun Li (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  FERRE Rose Ann (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  GAJIWALA Ketan S. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  HEMKENS Michelle D. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  JACKSON-FISHER Amy (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  JALAIE Mehran (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  JOHNSON Ted O. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  KANIA Robert S. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  KEPHART Susan (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  LAFONTAINE Jennifer (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  LUNNEY Beth (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  LIU Kevin K.-C. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  LIU Zhengyu (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  MATTHEWS Jean (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  NAGATA Asako (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  NIESSEN Sherry (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ORNELAS Martha A. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ORR Suvi T. M. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  PAIRISH Mason (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  PLANKEN Simon (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  REN Shijian (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  RICHTER Daniel (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  RYAN Kevin (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SACH Neal (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SHEN Hong (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SMEAL Tod (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SOLOWIEJ Jim (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  SUTTON Scott (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  TRAN Khanh (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  TSENG Elaine (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  VERNIER William (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  WALLS Marlena (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  WANG Shuiwang (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  WEINRICH Scott L. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  XIN Shuibo (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  XU Haiwei (Wuxi AppTec, Shanghai, CHN) ,  YIN Min-Jean (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ZIENTEK Michael (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  ZHOU Ru (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA) ,  KATH John C. (Pfizer Worldwide Res. and Dev., California, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 5  ページ： 2005-2024  発行年： 2016年03月10日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： EGFRのT790M変異体に対する強力な阻害活性と,野生型(WT)との間の優れた選択性を両立させる,ピロロ[2,3-d]ピリミジン環系を中心とする構造の新規な阻害剤(PF-06459988)を見出した。この物質によるT790Mを含むEGFR二重変異体に対するIC₅₀=はH1975(L858R/T790M)において13nM,PC9-DRH(Del/T790M)において7nMに達する一方,A549(WT)においては5.1μMだった。当研究での構造活性相関上のアプローチにおいては,親和性と活性を分離して評価できる系を採用したのが成功の鍵であった。また,分子内の求電子性部分構造の反応性が最小限であることと,先行する不可逆的EGFR阻害剤に比べてプロテオームとの反応性が格段に低いことも明らかになった。

シソーラス用語： EGF受容体 ,  *遺伝子変異 ,  *突然変異体 ,  野生型 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  *構造活性相関 ,  求電子試薬 ,  親和性 ,  生物活性 ,  プロテオーム ,  *抗腫瘍薬
準シソーラス用語： *EGFR遺伝子変異 ,  IC50 ,  二重変異体 ,  結合親和性

分類 (3件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J)

物質索引 (1件)： PF-06459988

タイトルに関連する用語 (8件)： EGFR ,  変異体 ,  阻害剤 ,  3R ,  1-メチル-1H-ピラゾール ,  ピリミジン ,  PF ,  発見