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J-GLOBAL ID：201702292210946590   整理番号：17A0216159

一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)チャンネル受容体の選択的アンタゴニストおよび抗前立腺腫瘍薬としてのテトラヒドロキノリン誘導尿素および2,5-ジケトピペラジン誘導体

Tetrahydroisoquinoline-Derived Urea and 2,5-Diketopiperazine Derivatives as Selective Antagonists of the Transient Receptor Potential Melastatin 8 (TRPM8) Channel Receptor and Antiprostate Cancer Agents

著者 (12件)： DE PETROCELLIS Luciano (Inst. of Protein Biochemistry and Inst. of Applied Sci. & Intelligent Systems, National Res. Council, Naples, ITA) ,  ARROYO Francisco J. (Universidad Complutense, Madrid, ESP) ,  ORLANDO Pierangelo (Inst. of Protein Biochemistry, National Res. Council, Naples, ITA) ,  MORIELLO Aniello Schiano (Inst. of Protein Biochemistry and Inst. of Applied Sci. & Intelligent Systems, National Res. Council, Naples, ITA) ,  VITALE Rosa Maria (Inst. of Protein Biochemistry and Inst. of Applied Sci. & Intelligent Systems, National Res. Council, Naples, ITA) ,  AMODEO Pietro (Inst. of Protein Biochemistry and Inst. of Applied Sci. & Intelligent Systems, National Res. Council, Naples, ITA) ,  SANCHEZ Aranzazu (Universidad Complutense, Madrid, ESP) ,  RONCERO Cesareo (Universidad Complutense, Madrid, ESP) ,  BIANCHINI Giulia (Universidad Complutense, Madrid, ESP) ,  MARTIN M. Antonia (Universidad Complutense, Madrid, ESP) ,  LOPEZ-ALVARADO Pilar (Universidad Complutense, Madrid, ESP) ,  MENENDEZ J. Carlos (Universidad Complutense, Madrid, ESP)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 12  ページ： 5661-5683  発行年： 2016年06月23日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 著者らは既存の一過性受容体電圧メラスタチン8(TRPM8)チャンネル受容体選択的アンタゴニストが対称性構造ならびに尿素とチオウレア構造断片を有する物が多いことに着目し,カスパゼピンの構造に由来する尿素誘導体であり,かつ対称構造をもつ化合物を合成し,TRPM8アンタゴニストのスクリーニングを行った。合計39の化合物の特徴を分析し,化合物中の尿素とアンタゴニスト活性の関係を調べた。TRPM8アンタゴニスト活性は,ラットTRPM8を発現させた細胞におけるイシリン誘導性の細胞内カルシウム上昇の阻害として測定した。結果はビス(1-アリール-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)尿素類がより高い活性を持つことを示し,対称構造が活性を高めることが確認できた。これら化合物について一過性受容体電位(TRP)受容体アゴニストを用いてTRPM8チャンネル受容体選択性を調べたところいずれも10μMまで阻害を示さず,選択性を認めた。一部の化合物についてLNCaP前立腺腫瘍細胞に対する抗増殖活性を調べたところ,強い増殖抑制活性を認め,TRPM8阻害との関連性が示唆された。

シソーラス用語： *前立腺腫瘍 ,  *イオンチャンネル ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  *ウレア化合物 ,  構造活性相関 ,  *カルシウム拮抗薬 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  有機硫黄化合物 ,  *抗腫瘍薬 ,  増殖阻害 ,  *分子標的治療薬
準シソーラス用語： LNCaP細胞 ,  *TRPM8 ,  イソキノリン誘導体 ,  *カルシウムチャンネル拮抗薬 ,  ジケトピペラジン類 ,  チオウレア誘導体 ,  *テトラヒドロイソキノリン誘導体 ,  *尿素誘導体

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (7件)： (6R)-3-(2,4,5-トリメトキシ-3-メチルベンジリデン)-6α-フェニル-7,8,10-トリメトキシ-9-メチル-11,11aα-ジヒドロ-6H-ピラジノ[1,2-b]イソキノリン-1,4(2H,3H)-ジオン ,  N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-1-フェニル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボアミド ,  ビス[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]メタノン ,  ビス[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]メタノン ,  ビス[(1S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]メタノン ,  ビス[(1S)-1-フェニル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]メタノン ,  ピラゾール

タイトルに関連する用語 (10件)： 受容体 ,  電位 ,  TRPM8 ,  チャンネル ,  アンタゴニスト ,  前立腺腫瘍 ,  誘導 ,  尿素 ,  ジケトピペラジン ,  誘導体