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J-GLOBAL ID：201702292434166572   整理番号：17A0216102

インスリン様成長因子1受容体(IGF-1R)の強力,選択性,経口投与性で有効な新しい2-(ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン阻害剤の発見

Discovery of a Potent, Selective, Orally Bioavailable, and Efficacious Novel 2-(Pyrazol-4-ylamino)-pyrimidine Inhibitor of the Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R)

著者 (13件)： DEGORCE Sebastien L. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  DEGORCE Sebastien L. (AstraZeneca, Reims, FRA) ,  BOYD Scott (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  CURWEN Jon O. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  DUCRAY Richard (AstraZeneca, Reims, FRA) ,  HALSALL Christopher T. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  JONES Clifford D. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  JONES Clifford D. (AstraZeneca, Reims, FRA) ,  LACH Franck (AstraZeneca, Reims, FRA) ,  LENZ Eva M. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  PASS Martin (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  PASS Sarah (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  TRIGWELL Catherine (AstraZeneca, Cheshire, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 10  ページ： 4859-4866  発行年： 2016年05月26日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 以前に報告したリード化合物3でのピリミジン骨格の2-アミノアリール及び4-イミダゾピリジン置換基を代替した新しいIGF-1Rキナーゼ阻害剤シリーズを合成し,構造活性相関から最適化した。2-アミノアリール基を2-アミノピラゾール類に置換することで細胞質脂溶性リガンド効率(LLE),選択性,薬物動態パラメータが改良され,4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン基をより高脂溶性の4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン基に置換することでIGF-1Rに対する効力が向上した。最適化合物は化合物28(AZD9362;(2R)-1-[4-(4-{[5-クロロ-4-(ピラゾロ)[1,5-a]ピリジン-3-イル)-2-ピリミジニル]アミノ}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ-1-プロパノンであった。

シソーラス用語： *IGF受容体 ,  IGF1 ,  経口投与 ,  選択性 ,  油溶性 ,  パラメータ ,  構造活性相関 ,  置換基効果 ,  最適化 ,  マウス ,  in vivo実験 ,  窒素複素環化合物 ,  *酵素阻害剤 ,  阻害
準シソーラス用語： *キナーゼ阻害剤 ,  ピラゾール誘導体 ,  ピリミジン誘導体 ,  ピペリジン誘導体 ,  脂溶性 ,  薬物動態パラメータ

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピリミジン  (CF07103W)

物質索引 (2件)： (R)-1-[4-[4-[[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-5-クロロピリミジン-2-イル]アミノ]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロパン-1-オン ,  1-[4-[[5-クロロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-メトキシフェニル]-4-アセチルピペラジン

タイトルに関連する用語 (9件)： インスリン様成長因子1 ,  受容体 ,  IGF-1R ,  選択性 ,  経口投与 ,  ピラゾール ,  ピリミジン ,  阻害剤 ,  発見