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J-GLOBAL ID：201602236734772198   整理番号：16A0918169

肝臓X受容体アゴニストの効力およびβ-選択性を高めるための優れたリンカーとしての2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体の発見

Discovery of a 2-hydroxyacetophenone derivative as an outstanding linker to enhance potency and β-selectivity of liver X receptor agonist

著者 (11件)： Koura Minoru (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Yamaguchi Yuki (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Kurobuchi Sayaka (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Sumida Hisashi (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Watanabe Yuichiro (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Enomoto Takashi (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Matsuda Takayuki (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Okuda Ayumu (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Koshizawa Tomoaki (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Matsumoto Yuki (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan) ,  Shibuya Kimiyuki (Tokyo New Drug Research Laboratories, Pharmaceutical Division, Kowa Co., Ltd, 2-17-43, Noguchicho, Higashimurayama, Tokyo 189-0022, Japan)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 24  号： 16  ページ： 3436-3446  発行年： 2016年08月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 頭-尾結合の分子デザインで,2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体が,肝臓X受容体(LXR)アゴニストの効力とβ-選択性を高めるための1,1-ビストリフルオロメチルカルビノール部分とイミダゾリジン-2,4-ジオン部分の間の優れたリンカーであることが今回の研究から分かった。このリンカーを取り込むことで,GAL-4ルシフェラーゼアッセイでのLXRβアゴニスト活性(EC₅₀)でこれまでの化合物(1,1-ビストリフルオロメチルカルビノール)よりも20倍強力になる。さらに,5-[5-(1-メチルエトキシ)ピリジル-2-イル]-5-メチルイミダゾリン-2,4-ジオン(54)を同定したが,これは2-ヒドロキシアセトフェン誘導体の親油性を下げた。今回新たに開発されたリンカーとヒダントイン(54)の組み合わせがLXRβの効力と選択制を改善するのに重要な役割を果たしていることを明らかにした。光学分割した(-)-3-(2-(4-(4-(1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェノキシ)-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチル)-5-(5-(1-メチルルエトキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(56)は血漿のトリグリセリドレベルを上げずに高密度リポ蛋白質コレステロールレベルを上昇させ,高脂質で高コレステロール食を給餌された低密度リポ蛋白質受容体ノックアウトマウスで大動脈弓における脂質蓄積領域を減少させた。本稿では,(-)-56がアテローム性動脈硬化の治療での使用のための非常に強力でβ-選択的なLXRアンタゴニストであることを報告する。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *転写因子 ,  *脂質代謝作用薬 ,  ドラッグデザイン ,  アテローム性動脈硬化症 ,  動脈硬化症薬 ,  HDLコレステロール ,  ノックアウトマウス ,  LDL受容体 ,  大動脈弓 ,  ABC輸送体 ,  分子設計 ,  脂質低下作用 ,  エナンチオマ ,  *細胞質受容体 ,  *LXRベータ ,  ABCA1蛋白質 ,  代謝作用薬 ,  実験動物 ,  マウス ,  膜貫通タンパク質
準シソーラス用語： *サイトゾル受容体 ,  *肝臓X受容体ベータ ,  *肝臓X受容体アゴニスト ,  ABCA1

著者キーワード (5件)： Liver X receptor (LXR) β-selective ,  2-Hydroxyacetophenone ,  ABCA1 ,  HDL-C ,  Anti-atherosclerosis

分類 (2件)： 脂質代謝作用薬の基礎研究  (GW13040M) ,  薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (3件)： 3-[4-[2,6-ジプロピル-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェノキシ]ブチル]-5-メチル-5-(4-イソプロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン ,  5-メチル-5-(5-イソプロポキシ-2-ピリジニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン ,  3-[2-ヒドロキシ-4-[2-プロピル-4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]フェノキシ]フェナシル]-5-メチル-5-(5-イソプロポキシ-2-ピリジニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

タイトルに関連する用語 (5件)： 肝臓X受容体アゴニスト ,  選択性 ,  リンカー ,  誘導体 ,  発見