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J-GLOBAL ID：201602279423708934   整理番号：16A0782587

アルツハイマー病治療のための多標的薬としての新規ドネペジル-クマリンハイブリッドの設計,合成および評価

Design, synthesis and biological evaluation of novel donepezil-coumarin hybrids as multi-target agents for the treatment of Alzheimer’s disease

著者 (9件)： Xie Sai-Sai (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Lan Jin-Shuai (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Wang Xiaobing (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Wang Zhi-Min (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Jiang Neng (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Li Fan (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Wu Jia-Jia (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Wang Jin (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China) ,  Kong Ling-Yi (State Key Laboratory of Natural Medicines, Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, 24 Tong Jia Xiang, Nanjing 210009, People’s Republic of China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 24  号： 7  ページ： 1528-1539  発行年： 2016年04月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ドネペジルのN-ベンジルピペリジン成分とクマリンを単一分子中に組み込むことでコリンエステラーゼChEおよびMAO-B阻害活性を有する新規ハイブリッドを設計し,合成した。生物学的スクリーニングの結果,大部分の化合物は,アセチルコリンエステラーゼAChEとブチリルコリンエステラーゼBuChEに対する強力な阻害活性と,MAO-Bに対する明らかな選択的阻害を表すことを示唆した。これらの化合物のうち,3-(2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ)エトキシ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-6-オン(化合物I)は,デンキウナギ(ee)由来eeAChEおよびeqBuChEに対する最も強力な阻害剤(IC₅₀値それぞれ0.87μMおよび0.93μM)であり,また,ヒト(h)由来各種hChEとhMAO-Bに対する効果的でバランスのとれた阻害剤(IC₅₀値は,hAChEに対して1.37μM,hBuChEに対して1.98μM,hMAO-Bに対して2.62μM)でもあった。分子モデリングおよび動力学的検討は,化合物IがCAS,PASおよびゴルジ体中央付近AChEへ同時結合する混合型阻害剤であり,また,MAO-Bの活性部位を占有する競合的阻害剤でもあることを明らかにした。さらに化合物Iは,血液脳関門を透過する優れた能力を示し,SH-SY5Y神経芽腫細胞株に対して毒性を示さなかった。要約すると,これらすべての結果から,化合物Iは,さらに追求するに値する有望な多標的リード化合物候補であるかもしれないということが示唆された。Copyright 2016 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： Alzheimer病 ,  *Alzheimer病治療薬 ,  *モノアミンオキシダーゼ阻害剤 ,  モノアミンオキシダーゼ ,  *コリンエステラーゼ阻害剤 ,  選択毒性 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  ヒト ,  デンキウナギ ,  酵素反応速度論 ,  *血管透過性 ,  培養細胞 ,  化学合成 ,  in vitro実験 ,  ドッキング ,  分子認識 ,  ドラッグデザイン ,  細胞毒性 ,  肝毒性 ,  HepG2細胞 ,  分子標的治療薬 ,  ラクトン ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： IC50 ,  SH-SY5Y細胞 ,  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 ,  ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤 ,  モノアミンオキシダーゼB ,  リード化合物 ,  *血液脳関門透過性 ,  分子ドッキング

著者キーワード (6件)： Alzheimer’s disease ,  Coumarin ,  Donepezil ,  Cholinesterase ,  Monoamine oxidase ,  Docking

分類 (3件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U) ,  ピランの縮合誘導体  (CF07093I)

物質索引 (5件)： 1-ベンジルピペリジン ,  クマリン ,  ドネペジル ,  3-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イルアミノ)エトキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オン ,  7-[[(4-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン

タイトルに関連する用語 (7件)： アルツハイマー病 ,  治療 ,  標的 ,  ドネペジル ,  クマリン ,  設計 ,  評価