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J-GLOBAL ID：201702212154197904   整理番号：17A0216039

フラグメントベース発見法により同定したKelch様ECH関連蛋白質1:核因子赤血球系転写因子2(KEAP1:NRF2)蛋白質-蛋白質相互作用の高い細胞効力を持つ一酸阻害剤

Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery

著者 (25件)： DAVIES Thomas G. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  WIXTED William E. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  COYLE Joseph E. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  GRIFFITHS-JONES Charlotte (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  HEARN Keisha (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  MCMENAMIN Rachel (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  NORTON David (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  RICH Sharna J. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  RICHARDSON Caroline (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  SAXTY Gordon (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  WILLEMS Henrieette M. G. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  WOOLFORD Alison J.-A. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  COTTOM Joshua E. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  KOU Jen-Pyng (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  YONCHUK John G. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  FELDSER Heidi G. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  SANCHEZ Yolanda (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  FOLEY Joseph P. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  BOLOGNESE Brian J. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  LOGAN Gregory (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  PODOLIN Patricia L. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  YAN Hongxing (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  CALLAHAN James F. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA) ,  HEIGHTMAN Tom D. (Astex Pharmaceuticals, Cambridge, GBR) ,  KERNS Jeffrey K. (GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Pennsylvania, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 8  ページ： 3991-4006  発行年： 2016年04月28日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Kelch様ECH関連蛋白質1(KEAP1)-核因子赤血球系転写因子2(NRF2)制御系は種々の酸化ストレス関連疾患の治療標的となる。フラグメントベース創薬(FBDD)アプローチを用い,(KEAP1)Kelch/NRF2蛋白質-蛋白質相互作用を阻害する低分子の開発を検討した。X線結晶構造スクリーニング解析により,KEAP1中のNRF2結合ポケット内にフラグメントが結合する三つのホットスポットを見出し,この情報を用いて弱いフラグメントヒットをKEAP1にナノモル濃度親和性を持つ分子(Kd>1mM)に進化させた。リード化合物KI-696,(3S)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(((R)-4-メチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]-[1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル)メチル)フェニル)プロピオン酸は,Kelchドメインに堅固かつ選択的に結合し,細胞アッセイで高い効力を持ち,動物モデルでNRF2経路を活性化した。I-696がKelch/NRF2界面攪乱による治療潜在性を持つ化学プローブであることを示した。

シソーラス用語： *アクチン結合タンパク質 ,  *金属タンパク質 ,  *ドラッグデザイン ,  *製品開発 ,  *DNA結合タンパク質 ,  *転写因子 ,  *分子間相互作用 ,  *薬物 ,  実験動物 ,  化合物 ,  親和性 ,  *消炎薬 ,  陽子磁気共鳴 ,  X線構造解析 ,  モデル ,  熱量測定 ,  上皮細胞 ,  培養細胞 ,  リアルタイムPCR法 ,  ラット
準シソーラス用語： *Keap1蛋白質 ,  *フラグメントベース・ドラッグディスカバリー ,  *Nrf2蛋白質 ,  *蛋白質-蛋白質相互作用 ,  *阻害剤 ,  動物モデル ,  リード化合物 ,  結合親和性 ,  *抗炎症剤 ,  1H-NMR ,  X線結晶構造解析 ,  マウスモデル ,  等温熱量測定 ,  BEAS-2B細胞 ,  リアルタイムPCR ,  Wistarラット

分類 (3件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の相互作用  (GV01070X) ,  消炎薬の基礎研究  (GW15010T)

物質索引 (1件)： (8R)-6-[2-メチル-5-[(S)-1-(1-メチル-7-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソ-3-ヒドロキシプロピル]ベンジル]-8β-メチル-7,8-ジヒドロ-5-チア-6-アザ-9-オキサ-6H-ベンゾシクロヘプテン5,5-ジオキシド

タイトルに関連する用語 (13件)： フラグメント ,  同定 ,  Kelch様ECH関連蛋白質1 ,  核 ,  因子 ,  赤血球 ,  転写因子 ,  Keap1 ,  NRF2 ,  蛋白質-蛋白質相互作用 ,  細胞 ,  酸 ,  阻害剤