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J-GLOBAL ID：201702212497417518   整理番号：17A0215767

2-アシルアミノイミダゾールミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1阻害剤の発見と特徴分析

Discovery and Characterization of 2-Acylaminoimidazole Microsomal Prostaglandin E Synthase-1 Inhibitors

著者 (24件)： SCHIFFLER Matthew A. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  ANTONYSAMY Stephen (Eli Lilly Biotechnology Center, California, USA) ,  BHATTACHAR Shobha N. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  CAMPANALE Kristina M. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  CHANDRASEKHAR Srinivasan (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  CONDON Bradley (Eli Lilly Biotechnology Center, California, USA) ,  DESAI Prashant V. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  FISHER Matthew J. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  GROSHONG Christopher (Eli Lilly Biotechnology Center, California, USA) ,  HARVEY Anita (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  HICKEY Michael J. (Eli Lilly Biotechnology Center, California, USA) ,  HUGHES Norman E. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  JONES Scott A. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  KIM Euibong J. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  KUKLISH Steven L. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  LUZ John G. (Eli Lilly Biotechnology Center, California, USA) ,  NORMAN Bryan H. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  RATHMELL Richard E. (Eli Lilly and Co., Surrey, GBR) ,  RIZZO John R. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  SENG Thomas W. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  THIBODEAUX Stefan J. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  WOODS Timothy A. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  YORK Jeremy S. (Eli Lilly and Co., Indiana, USA) ,  YU Xiao-Peng (Eli Lilly and Co., Indiana, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 1  ページ： 194-205  発行年： 2016年01月14日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素-1(mPGES-1)の選択的阻害は正常なプロスタグランジンE₂(PGE₂)の合成を妨害することなく侵害受容を緩和すると考えられている。そこで本研究では,PGE₂をバイオマーカーとして,さらにトロンボキサンB₂(TXB₂)とPGF_2αを選択的測定値として一連の化合物についてスクリーニングを行うことにより選択的mPEGS-1阻害剤候補を探索した。その結果,IC₅₀値=17.4μMの化合物を同定した。この化合物に置換基を加えて構造活性相関(SAR)分析を行った。その結果に基づき種々の化合物を合成して臨床薬候補となる2種類の化合物,2-(ジフルオロメチル-5-(イソブチルアミドメチル)-N-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ニコチンアミドリン酸塩(8-H₃PO₄)と2-クロロ-N-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-(ピバラミドメチル)-ベンズアミド(26)を得た。8-H₃PO₄はヒト全血アッセイ(HWB)にて有意に高い効力を示した。化合物26はイヌにおいて優れた薬物動態プロファイルを示すと同時にPEG₂抑制に関してセレコキシブと同等のHWB IC₅₀を示した。

シソーラス用語： *抗侵害作用 ,  *窒素複素環化合物 ,  *プロスタグランジンシンターゼ ,  *酵素阻害剤 ,  バイオマーカー ,  スクリーニング ,  毒性試験 ,  濃度 ,  ヒト ,  血液 ,  イヌ ,  薬物動力学 ,  消炎作用 ,  X線構造解析 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  フッ素19NMR ,  質量分析 ,  チトクロームP450 ,  A549細胞 ,  *構造活性相関 ,  *プロスタグランジンEシンターゼ ,  X線結晶構造解析 ,  *イミダゾール類 ,  50%抑制濃度 ,  高分解能質量分析 ,  チトクロームP450 3A4 ,  ジエン ,  環状エーテル ,  不飽和アルコール ,  不飽和カルボン酸 ,  ヘミアセタール ,  トロンボキサン ,  ジオール ,  第二アルコール ,  プロスタグランジン ,  脂環式アルコール ,  脂環式ケトン ,  ヒドロキシケトン
準シソーラス用語： *抗侵害受容作用 ,  *イミダゾール誘導体 ,  薬物スクリーニング ,  IC50 ,  全血 ,  薬物動態 ,  抗炎症活性 ,  1H-NMR ,  C13NMR ,  HRMS【スペクトル】 ,  CYP3A4 ,  A549

分類 (5件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  消炎薬の基礎研究  (GW15010T) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  イミダゾール  (CF07083X)

物質索引 (5件)： TXB₂ ,  プロスタグランジンE₂ ,  セレコキシブ ,  N-[4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(ジフルオロメチル)-5-(イソブチリルアミノメチル)ピリジン-3-カルボアミド ,  N-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-クロロ-5-(ピバロイルアミノメチル)ベンズアミド

タイトルに関連する用語 (5件)： アシ ,  合成酵素 ,  阻害剤 ,  発見 ,  特徴分析