新しい亜型選択的カイニン酸受容体亜型1(Gluk1)アンタゴニスト,(2S,4R)-4-(2-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸の機能およびX線結晶学研究を含むイオンチャンネル型グルタミン酸受容体に対する選択的アンタゴニストとしての一連のL-トランス-4-置換プロリンのデザインと合成

KROGSGAARD-LARSEN Niels; DELGAR Claudia G.; KOCH Karina; BROWN Patricia M. G. E.; MOLLER Charlotte; HAN Liwei; HUYNH Tri H. V.; HANSEN Stinne W.; NIELSEN Birgitte; BOWIE Derek; PICKERING Darryl S.; KASTRUP Jette Sandholm; FRYDENVANG Karla; BUNCH Lennart

文献

J-GLOBAL ID：201702215040434226 整理番号：17A0526853

新しい亜型選択的カイニン酸受容体亜型1(Gluk1)アンタゴニスト,(2S,4R)-4-(2-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸の機能およびX線結晶学研究を含むイオンチャンネル型グルタミン酸受容体に対する選択的アンタゴニストとしての一連のL-トランス-4-置換プロリンのデザインと合成

Design and Synthesis of a Series of l-trans-4-Substituted Prolines as Selective Antagonists for the Ionotropic Glutamate Receptors Including Functional and X-ray Crystallographic Studies of New Subtype Selective Kainic Acid Receptor Subtype 1 (GluK1) Antagonist (2S,4R)-4-(2-Carboxyphenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic Acid

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著者 (14件)： , , , , , , , , , , , , ,
資料名：
巻： 60 号： 1 ページ： 441-457 発行年： 2017年01月12日
JST資料番号： D0102A ISSN： 0022-2623 CODEN： JMCMAR 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

グルタミン酸(Glu)受容体は,構造に基づき,イオンチャンネル型(iGluRs)と代謝型に分けられ,過剰なGluシグナリングは,神経毒性になり,神経死を生じ,何種類かの神経疾患は,Glu神経伝達系の機能障害により生じることが示されている。iGluRsの中のカイニン酸受容体亜型1(Gluk1)に対し,選択的なアンタゴニストとして,(2S,4R)-4-(2-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸を見出した。この化合物は,完全アンタゴニスト活性を示し,IC₅₀値は6±2μMであった。Gluk1のリガンド結合ドメインとこの阻害剤の複合体のX線結晶を明らかにした。構造-活性相関から,ピロリジン環とフェニル基を結ぶ原子の化学的特徴が受容体の選択性に重用であることを示した。

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薬物の構造活性相関 , 中枢神経系作用薬一般

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