マイトジェン活性化プロテインキナーゼと相互作用するキナーゼ(MNK)1および2,および慢性骨髄性白血病細胞を標的とするBCR-ABL1阻害剤の構造活性相関の研究

CHERIAN Joseph; NACRO Kassoum; POH Zhi Ying; GUO Samantha; JEYARAJ Duraiswamy A.; WONG Yun Xuan; HO Melvyn; YANG Hai Yan; JOY Joma Kanikadu; KWEK Zekui Perlyn; LIU Boping; WEE John Liang Kuan; ONG Esther HQ; CHOONG Meng Ling; POULSEN Anders; LEE May Ann; PENDHARKAR Vishal; DING Li Jun; MANOHARAN Vithya; CHEW Yun Shan; SANGTHONGPITAG Kanda; LIM Sharon; ONG S. Tiong; HILL Jeffrey; KELLER Thomas H.

文献

J-GLOBAL ID：201702224183649224 整理番号：17A0215976

マイトジェン活性化プロテインキナーゼと相互作用するキナーゼ(MNK)1および2,および慢性骨髄性白血病細胞を標的とするBCR-ABL1阻害剤の構造活性相関の研究

Structure-Activity Relationship Studies of Mitogen Activated Protein Kinase Interacting Kinase (MNK) 1 and 2 and BCR-ABL1 Inhibitors Targeting Chronic Myeloid Leukemic Cells

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資料名：
巻： 59 号： 7 ページ： 3063-3078 発行年： 2016年04月14日
JST資料番号： D0102A ISSN： 0022-2623 CODEN： JMCMAR 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

1,3-ジアリール尿素骨格を持つ既知のキナーゼ阻害剤であるAST-487の構造を起点として,構造活性相関を評価しつつ構造変換を進めた結果,新規なMNK1,MNK2,およびBCR-ABL1阻害剤を見出した。これらの新規阻害剤は経口投与可能かつin vivoで有効である。N,N^α-ジフェニルグリシンアミド構造を基本として,N上のフェニル基は(AST-487と同様に)4位に置換ピペラジニルメチル基と3位にトリフルオロメチル基を,N^α上のフェニル基は4位に置換ピリジル基を持つのが特徴である。これらはそのBCR-ABL1阻害作用故に慢性骨髄性白血病(CML)細胞に対して有望な増殖抑制効果を見せる一方で,MNK1およびMNK2阻害作用故に白血病幹細胞(LSC)の自己再生能を阻害するeIF4Eリン酸化反応を抑制することが分かった。

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薬物の構造活性相関 , 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究 , 基礎腫よう学一般

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