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J-GLOBAL ID：201702229106155559   整理番号：17A0216017

肝細胞癌の治療のための経口投与で有効な肝臓標的化プロドラッグ5-フルオロ-2′-デオキシウリジンの発見

Discovery of an Orally Active and Liver-Targeted Prodrug of 5-Fluoro-2′-Deoxyuridine for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma

著者 (13件)： PENG Youmei (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  YU Wenquan (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  LI Ertong (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  KANG Jinfeng (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  WANG Yafeng (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  YANG Qinghua (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  LIU Bingjie (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  ZHANG Jingmin (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  LI Longyu (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  WU Jie (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  JIANG Jinhua (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  WANG Qingduan (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN) ,  CHANG Junbiao (Zhengzhou Univ., Zhengzhou, CHN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 8  ページ： 3661-3670  発行年： 2016年04月28日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 肝細胞癌治療を目的として,O-(置換ベンジル)基を持つ一連の新規ホスホロアミド酸プロドラッグ5-フルオロ-2′-デオキシウリジン(FDUR)を設計し,合成した。構造最適化を通して,O-(o-メチルベンジル)アナログ(1t)を肝臓標的化経口投与可能リード化合物として同定した。Sprague-Dawleyラットを用いた代謝研究から,このホスホロアミド酸プロドラッグが高い肝臓標的インデックスを持ち肝臓に望ましい5′-モノホスフェート(FdUMP)を放出し,肝臓外曝露を最小にすることを実証した。さらに,1tの急性毒性と効力をKunming(KM)マウスとマウス異種移植モデルを用いて評価した。1tを経口投与したKMマウスは,最高投与量3g/kgで良好な耐容性を示した。また,マウス異種移植モデルに130および260mg/kgの1tを投与すると,腫瘍増殖に対して良好な抑制効果(それぞれ61.67%と72.50%)を示した。このプロドラッグ戦術の適用は,他の疾患治療へのヌクレオシドプロドラッグのさらなる発見に繋がると考えられる。

シソーラス用語： *肝細胞癌 ,  経口投与 ,  製剤 ,  *ターゲティング ,  プロドラッグ ,  構造最適化 ,  化合物 ,  ラット ,  実験動物 ,  急性毒性 ,  スクリーニング ,  バイオアッセイ ,  モデル ,  *抗腫瘍作用 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  生体内分布 ,  細胞生理 ,  細胞毒性 ,  ラクタム ,  デオキシリボヌクレオシド ,  ピリミジンヌクレオシド ,  有機フッ素化合物 ,  ウレア化合物
準シソーラス用語： 経口投与製剤 ,  *肝臓標的化 ,  リード化合物 ,  Sprague-Dawleyラット ,  異種移植モデル抗腫瘍薬試験 ,  マウスモデル ,  *腫瘍増殖抑制効果 ,  1H-NMR ,  C13NMR ,  組織分布 ,  細胞生存性 ,  MTTアッセイ ,  *抗癌活性

分類 (4件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  ヌクレオシド,ヌクレオチド  (CF10060K) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  消化器の腫よう  (GH04000D)

物質索引 (2件)： 5-フルオロ-2′-デオキシウリジン ,  (R)-2-メチルベンジルオキシ(5-フルオロ-2′-デオキシ-5′-ウリジルオキシ)[[(S)-1-メチル-2-オキソ-2-イソプロポキシエチル]アミノ]オキシラトホスホニウム

タイトルに関連する用語 (7件)： 肝細胞癌 ,  治療 ,  経口投与 ,  肝臓標的化 ,  プロドラッグ ,  5-フルオロ-2′-デオキシウリジン ,  発見