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J-GLOBAL ID：201702232879160489   整理番号：17A0215856

ヒト臨床試験候補であるブロモドメインおよび末端外(BET)ファミリーのベンゾイソキサゾロアゼピン阻害剤(CPI-0610)の同定

Identification of a Benzoisoxazoloazepine Inhibitor (CPI-0610) of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Family as a Candidate for Human Clinical Trials

著者 (27件)： ALBRECHT Brian K. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  GEHLING Victor S. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  HEWITT Michael C. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  VASWANI Rishi G. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  COTE Alexandre (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  LEBLANC Yves (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  NASVESCHUK Christopher G. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  BELLON Steve (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  BERGERON Louise (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  CAMPBELL Robert (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  CANTONE Nico (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  COOPER Michael R. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  CUMMINGS Richard T. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  JAYARAM Hariharan (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  JOSHI Shivangi (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  MERTZ Jennifer A. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  NEISS Adrianne (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  NORMANT Emmanuel (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  O’MEARA Michael (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  PARDO Eneida (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  POY Florence (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  SANDY Peter (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  SUPKO Jeffrey (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  SIMS Robert J., III (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  HARMANGE Jean-Christophe (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  TAYLOR Alexander M. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA) ,  AUDIA James E. (Constellation Pharmaceuticals, Massachusetts, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 4  ページ： 1330-1339  発行年： 2016年02月25日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アセチル化リジンヒストン尾部を認識するブロモドメインを標的とする阻害剤として一連のベンゾイソキサゾロアゼピンを分子モデルに基づき設計,合成し,構造活性相関を評価した。約1200種の低分子化合物データベースからサーマルシフトアッセイ,生化学アッセイ,結晶構造解析によりスクリーニングし,最適化のための骨格としてベンゾイソキサゾロアゼピンを選択した。21種の誘導体構造を最適化し,代謝安定性を評価し,in vivo研究に適切な化合物1種を同定した。本化合物は非BETブロモドメインには活性を示さず,in vivoでBET依存性遺伝子発現を減弱し,MV-4-11マウス腫瘍移植モデルで抗腫瘍作用を示し,細胞毒性は許容できるものであった。現在血液系腫瘍の患者での臨床試験の最中で,びまん性大B細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫患者において抗腫瘍作用が確認されている。

シソーラス用語： ヒストンデアセチラーゼ ,  *抗腫瘍薬 ,  ヒト ,  分子モデル ,  データベース ,  構造最適化 ,  ドラッグデザイン ,  スクリーニング ,  構造活性相関 ,  臨床薬理試験 ,  B細胞リンパ腫 ,  窒素複素環化合物 ,  化学合成 ,  結合部位 ,  *分子標的治療薬 ,  *酵素阻害剤 ,  ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 ,  化合物データベース ,  アゼピン類 ,  薬物合成 ,  ブロモドメイン ,  改変
準シソーラス用語： *ブロモドメイン阻害剤 ,  分子ドッキングモデル ,  薬物スクリーニング ,  びまん性大B細胞リンパ腫 ,  濾胞性リンパ腫 ,  BETブロモドメイン

分類 (3件)： 七員複素環化合物  (CF07110I) ,  抗腫よう薬の臨床への応用  (GW16020L) ,  腫ようの薬物療法  (GE03032C)

物質索引 (1件)： CPI-0610

タイトルに関連する用語 (6件)： ヒト ,  臨床試験 ,  ブロモドメイン ,  ファミリー ,  阻害剤 ,  同定