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J-GLOBAL ID：201702243053503954   整理番号：17A0495892

ヘテロアリールジヒドロピリミジンに基づく臨床候補(GLS4)につながるB型肝炎ウイルスカプシド集合阻害剤の発見

Discovery of hepatitis B virus capsid assembly inhibitors leading to a heteroaryldihydropyrimidine based clinical candidate (GLS4)

著者 (11件)： Ren Qingyun (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China) ,  Ren Qingyun (Anti-infection Innovation Department, New Drug Research Institute, HEC Pharma Group, Dong Guan 523871, China) ,  Liu Xinchang (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China) ,  Liu Xinchang (Anti-infection Innovation Department, New Drug Research Institute, HEC Pharma Group, Dong Guan 523871, China) ,  Luo Zhonghua (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China) ,  Li Jing (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China) ,  Wang Chaolei (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China) ,  Wang Chaolei (Anti-infection Innovation Department, New Drug Research Institute, HEC Pharma Group, Dong Guan 523871, China) ,  Goldmann Siegfried (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China) ,  Zhang Jiancun (Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510530, China) ,  Zhang Yingjun (Sunshine Lake Pharma Co., Ltd, Dong Guan 523808, China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 3  ページ： 1042-1056  発行年： 2017年02月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： B型肝炎ウイルス(HBV)カプシド集合の阻害は,B型慢性肝炎(CHB)治療薬の開発のための新規戦略である。本論文では,HBVカプシド集合阻害剤の一連の新規ヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAP)阻害剤の合成,分子ドッキングおよび構造活性相関(SAR)研究と現在第二相臨床試験にあるGLS4[4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノ-メチル)-2-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチル]のHBVカプシド集合の強力な阻害剤の発見を含むリード最適化研究について説明した。GLS4は1nMのEC50値を有するHBV HepG2.2.15細胞アッセイにおいて強力な阻害活性を示し,また10~20nMの範囲でEC50値を有する種々の薬物耐性HBVウイルス株に対して高力価を示し,典型的なHBVポリメラーゼ阻害剤,例えばラミブジン,テルビブジンおよびエンテカビルより強力である。GLS4の薬物動力学プロファイルは良好であり,急性毒性および反復毒性試験を含む安全性評価により,GLS4がヒトにおける臨床実験を支援するのに十分安全であることを示した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *窒素複素環化合物 ,  *硫黄複素環化合物 ,  芳香族フッ素化合物 ,  芳香族塩素化合物 ,  芳香族臭素化合物 ,  酸素複素環化合物 ,  B型肝炎ウイルス ,  薬物動力学 ,  安全評価 ,  カプシド ,  構造活性相関 ,  酵素阻害剤 ,  *抗ウイルス薬 ,  ヒト ,  亜急性毒性 ,  濃度
準シソーラス用語： EC50 ,  *チアゾール誘導体 ,  *ヒドロピリミジン誘導体 ,  ピリジン誘導体 ,  モルホリン誘導体

著者キーワード (6件)： HBV ,  Capsid assembly inhibitor ,  SAR ,  GLS4 ,  Pharmacokinetics ,  Safety evaluation

分類 (2件)： ピリミジン  (CF07103W) ,  抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O)

物質索引 (11件)： エンテカビル ,  テルビブジン ,  ラミブジン ,  2-メチル-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2-クロロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(2-チアゾリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル ,  2-(モルホリノメチル)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル

タイトルに関連する用語 (6件)： 臨床 ,  B型肝炎ウイルス ,  カプシド ,  集合 ,  阻害剤 ,  発見