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J-GLOBAL ID：201702246488110937   整理番号：17A0215988

非人類霊長類での中央部Aβを低減するイミノ複素環系β-位アミロイド前駆体蛋白質切断酵素(BACE)阻害剤の構造ベース設計

Structure-Based Design of an Iminoheterocyclic β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme (BACE) Inhibitor that Lowers Central Aβ in Nonhuman Primates

著者 (34件)： MANDAL Mihirbaran (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  WU Yusheng (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  MISIASZEK Jeffrey (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  LI Guoqing (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  BUEVICH Alexei (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  CALDWELL John P. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  LIU Xiaoxiang (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  MAZZOLA Robert D. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  ORTH Peter (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  STRICKLAND Corey (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  VOIGT Johannes (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  WANG Hongwu (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  ZHU Zhaoning (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  CHEN Xia (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  GRZELAK Michael (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  HYDE Lynn A. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  KUVELKAR Reshma (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  LEACH Prescott T. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  TERRACINA Giuseppe (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  ZHANG Lili (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  ZHANG Qi (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  MICHENER Maria S. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  SMITH Brad (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  COX Kathleen (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  GROTZ Diane (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  FAVREAU Leonard (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  MITRA Kaushik (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  KAZAKEVICH Irina (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  MCKITTRICK Brian A. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  GREENLEE William (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  KENNEDY Matthew E. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  PARKER Eric M. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  CUMMING Jared N. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA) ,  STAMFORD Andrew W. (Merck Res. Lab., New Jersey, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 7  ページ： 3231-3248  発行年： 2016年04月14日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 構造ベース設計を基に,これまでに開発してきたピロリジンイミノピリミジノン縮合環系BACE1阻害剤シリーズの代表的化合物6の改良を試みた。その結果,化合物6に対して,BACE1のS3ポケット結合性シアノフェニル基の除去,S1ポケット結合性チエニル基の2,4-ジフルオロフェニル基への変更,及びS2′-S2′′ポケット結合性5-フルオロピリミジン基の5-フルオロ-4-メトキシ-6-メチルピリミジン基への変更を施した化合物9が最良であるのを認めた。合成した化合物9は1回の経口投与によりラット及びカニクイザルでの脳脊髄液及び皮質Aβ₄₀を強力に低減し,非人類霊長類での中央部Aβ低減に有効であった。本阻害剤の開発には細胞及び脳浸透性と非標的負荷性最小化に対する適正バランスが重要である。

シソーラス用語： *アスパラギン酸プロテイナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  化学合成 ,  *ドラッグデザイン ,  窒素複素環化合物 ,  霊長類 ,  経口投与 ,  *アミロイドβタンパク質 ,  イミン ,  構造活性相関 ,  置換基効果 ,  薬理作用 ,  プロテイナーゼ ,  Alzheimer病 ,  カニクイザル ,  ラット
準シソーラス用語： *BACE ,  ピリミジン誘導体 ,  ピロリジン誘導体 ,  *医薬分子構造設計 ,  薬物合成

分類 (3件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピリミジン  (CF07103W) ,  その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U)

物質索引 (2件)： 1,2,3,4,4aβ,5,7,7aβ-オクタヒドロ-2-イミノ-3-メチル-4-オキソ-6-(4-メチル-6-メトキシ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-7a-(2,4-ジフルオロフェニル)-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン ,  1,2,3,4,4aβ,5,7,7aβ-オクタヒドロ-2-イミノ-3-メチル-4-オキソ-6-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-7a-[4-(3-シアノフェニル)チオフェン-2-イル]-6H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン

タイトルに関連する用語 (9件)： 人類 ,  霊長類 ,  中央部 ,  複素環 ,  アミロイド前駆体蛋白質 ,  酵素 ,  BACE ,  阻害剤 ,  設計