新規CRF<sub>1</sub>受容体アンタゴニストである4-クロロ-2-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-1-メチル-7-(ペンタン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾールの発見

Mochizuki Michiyo; Kojima Takuto; Kobayashi Katsumi; Kotani Etsuo; Ishichi Yuji; Kanzaki Naoyuki; Nakagawa Hideyuki; Okuda Teruaki; Kosugi Yohei; Yano Takahiko; Sako Yuu; Tanaka Maiko; Aso Kazuyoshi

文献

J-GLOBAL ID：201702252088007620 整理番号：17A0495944

新規CRF₁受容体アンタゴニストである4-クロロ-2-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-1-メチル-7-(ペンタン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾールの発見

Discovery of 4-chloro-2-(2,4-dichloro-6-methylphenoxy)-1-methyl-7-(pentan-3-yl)-1H-benzimidazole, a novel CRF₁ receptor antagonist

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資料名：
巻： 25 号： 5 ページ： 1556-1570 発行年： 2017年03月01日
JST資料番号： W0556A ISSN： 0968-0896 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

2-アニリノ-クロロ-ベンズイミダゾール誘導体の7位にジプロピルアミンを導入した置換体(I)は,コルチコトロピン放出因子1(CRF₁)受容体に対して,強力な結合阻害活性(IC₅₀=9.5nM)とin vitroにおける拮抗活性(IC₅₀=88nM)を示すが,ヒト肝ミクロソームによって迅速に代謝(代謝速度:182μL/分/mg)される。ここでは,強力なCRF結合阻害活性を有する代謝的に安定な化合物を同定した。in vitroでの代謝安定性を考慮した構造活性相関(SAR)研究は,4-クロロ-2-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-1-メチル-7-(ペンタン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール(II)がIよりもヒトミクロソームにおいてより安定(代謝速度:87μL/分/mg)であった。IIは,強力なCRF結合阻害活性(IC50=4.1nM),in vitro拮抗作用(IC₅₀=44nM),およびCRF₁受容体からの遅い解離を示した。経口投与されたII(6-24μmol/kg)は,ラット下垂体,嗅球および前頭皮質の各組織を用いたex vivoでCRF₁受容体結合を示し,ストレス誘発副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)分泌を抑制した。本報告では,CRF₁受容体拮抗薬としてのベンズイミダゾール類のCRF結合阻害活性やIIの薬理学的特性と共に,代謝安定性に関するSAR試験について議論する。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

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内分泌腺作用薬・生殖器作用薬の基礎研究 , イミダゾール

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新規CRF1受容体アンタゴニストである4-クロロ-2-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-1-メチル-7-(ペンタン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾールの発見

新規CRF₁受容体アンタゴニストである4-クロロ-2-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェノキシ)-1-メチル-7-(ペンタン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾールの発見