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J-GLOBAL ID：201702264574867081   整理番号：17A0323543

ヒトADAMメタロペプチダーゼドメイン17を選択的に標的にする分子設計と強力なペプチドヒドロキサム酸阻害剤の構造最適化【Powered by NICT】

Molecular design and structural optimization of potent peptide hydroxamate inhibitors to selectively target human ADAM metallopeptidase domain 17

著者 (5件)： Wang Zhengting (Department of Gastroenterology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China) ,  Wang Lei (Department of Gastroenterology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China) ,  Fan Rong (Department of Gastroenterology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China) ,  Zhou Jie (Department of Gastroenterology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China) ,  Zhong Jie (Department of Gastroenterology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)
資料名： Computational Biology and Chemistry  (Computational Biology and Chemistry)
巻： 61  ページ： 15-22  発行年： 2016年 
JST資料番号： H0201B  ISSN： 1476-9271  CODEN： COCHDK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトADAM(ディスインテグリンとメタロプロテイナーゼ)は炎症性腸疾患(IBD)のような炎症性疾患の魅力的な治療標的として確立されている。ADAMメタロペプチダーゼドメイン17(ADAM17またはTACE)とその近縁ADAM10は配列,構造及び機能の高い保存性を共有するが,下流細胞シグナル伝達イベントの調節の微妙な差を示すことが最も重要なADAMメンバーの二であった。,計算モデリングと実験的分析を組み合わせて,ADAM10上でのADAM17のための強力で選択的阻害剤としての新規ペプチドヒドロキサム酸誘導体を発見するための系統的プロトコルを記述した。手順では,ペプチドヒドロキサム酸化合物の仮想コンビナトリアルライブラリーは結晶とモデル構造に関与する分子間相互作用を利用して発生させた。ライブラリーはADAM17に対して高い親和性とADAM10への低親和性,酵素阻害アッセイを用いたin vitro試験した少数の有望な候補を同定するために詳細に検討した。,二のペプチドヒドロキサマートHxm Phe Ser AsnとHxm Phe Arg GlnはADAM17(K_=92と47nm)とADAM10上でのADAM17の強い選択性(~7倍と~5倍,S=0.86と0.71であった)に対し強力な阻害作用を示すことが分かった。設計された阻害剤とADAM17およびADAM10相互作用の構造的基礎およびエネルギー特性も系統的に調べた。ペプチドヒドロキサム酸の側鎖を含む非結合相互作用の精巧なネットワークである阻害剤選択性の主な原因であることが判明したが,ペプチドヒドロキサム酸のヒドロキサム酸部分と骨格により形成された配位相互作用と水素結合が阻害剤結合に対して高い親和性を与える。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *分子設計 ,  親和性 ,  *構造最適化 ,  水素結合 ,  酵素阻害 ,  *ヒト ,  in vitro実験 ,  メタロプロテイナーゼ ,  分子間相互作用
準シソーラス用語： 化合物ライブラリー ,  ADAM10 ,  ADAM17 ,  *阻害剤 ,  *ヒドロキサム酸 ,  *ADAM蛋白質 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ADAM17 ,  ADAM10 ,  ペプチドヒドロキサム酸 ,  選択的阻害剤 ,  炎症性腸疾患

分類 (2件)： 分子・遺伝情報処理  (JE15040B) ,  進化論一般  (EC03010Q)

タイトルに関連する用語 (10件)： ヒト ,  ADAM ,  メタロペプチダーゼ ,  ドメイン ,  標的 ,  分子設計 ,  ペプチド ,  ヒドロキサム酸 ,  阻害剤 ,  構造最適化