文献

J-GLOBAL ID：201702271416617631   整理番号：17A0325453

活性の重要性と驚くべき傾向を決定するC4で修飾された鍵系列vinblastinesの全合成【Powered by NICT】

Total synthesis of a key series of vinblastines modified at C4 that define the importance and surprising trends in activity

著者 (8件)： Yang Shouliang (Department of Chemistry, The Skaggs Institute for Chemical Biology, The Scripps Research Institute, 10550 N. Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA. [e-mail]) ,  Sankar Kuppusamy ,  Skepper Colin K. ,  Barker Timothy J. ,  Lukesh III John C. ,  Brody Daniel M. ,  Bruetsch Manuela M. ,  Boger Dale L.
資料名： Chemical Science (Web)  (Chemical Science (Web))
巻： 8  号： 2  ページ： 1560-1569  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7042A  ISSN： 2041-6539  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： C4の置換基への最初の深部変化を組み込んだ重要な系統的シリーズvinblastinesの全合成と評価を詳述した。合成アプローチは,電子的に不整合電子欠乏三置換アルケンおよび非活性化三置換アルケンを生産的に束縛された電子不足1,3,4 オキサジアゾールとの環状付加カスケードを開始することが分かった1,3,4 オキサジアゾール[四+二]/[三+二]環状付加カスケードの拡張と再定義された範囲を特徴としている。このような環状付加カスケードは変化したC4置換基を導入した直接,8 12段階の短い経路における一連のC4修飾vindolines及び対応する合成vinblastinesへのそれらのその後の一段階導入の簡潔な全合成のための基礎を提供した。は生物学的標的チューブリンと相互作用する考えられていなかったにもかかわらず,合成vinblastinesの評価は活性にC4置換基の驚くほど大きな影響と役割を明らかにした。C4メチルエステルの導入のみが,C4酢酸のカルボニル炭素とエステル酸素が移項するビンブラスチンの構造異性体は,天然物の効力と一致する合成ビンブラスチンを提供した。とは対照的に,,ビンブラスチンまたはC4メチルエステルにおける単独の重い原子交換(エステル酸素のアミドNH)を組み込んだ,C4アセトアミドまたはN メチル カルボキサミドの導入したビンブラスチンより低活性で≧10倍化合物を提供した。C4アミン,カルボン酸,ヒドロキシメチルまたはアセトキシメチル基を含む他のC4酢酸置換は効力でも大きな減少をもたらした。エチルまたはイソプロピルエステルによるC4アセトキシ基またはその同等の活性C4メチルエステルの置換でさえ,活性の10倍以上の減少につながった。相対チューブリン結合親和性と相関し,活性のこれらの顕著な傾向を遡及的に置換基が水素結合ドナーの耐性が低い部位でαtubulin Lys336とAsn329側鎖の水素結合受容体として働く役割に起因し,周囲の良く秩序化したループにより生成された空間的に制限された,明確な疎水性半ポケットにおけるC4酢酸またはC4メチルエステルのメチル基を置くことである。C4置換基,その厳密性とその効果の大きさのこの顕著な影響は異常と,その存在はビンブラスチンおよび関連天然物の効果を増強する性質を選択したことを示した。Copyright 2017 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： 側鎖 ,  *全合成 ,  水素結合 ,  構造異性体 ,  疎水性 ,  エステル ,  環状付加 ,  天然材料 ,  酸素 ,  チューブリン ,  脂肪酸 ,  窒素複素環化合物 ,  インドールアルカロイド ,  架橋化合物 ,  フェノールエーテル ,  芳香族縮合化合物 ,  カルボン酸エステル ,  ジオール ,  ヒドロキシ酸 ,  薬物
準シソーラス用語： メチル基 ,  メチルエステル ,  置換基 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： アルカロイド  (CF10030D)

物質索引 (2件)： ビンブラスチン ,  酢酸

タイトルに関連する用語 (8件)： 活性 ,  重要性 ,  傾向 ,  C4 ,  修飾 ,  鍵 ,  系列 ,  全合成