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J-GLOBAL ID：201702272857881109   整理番号：17A0216037

消化管間質腫瘍(GIST)のための選択的で強力な経口投与可能なII型c-KITキナーゼ阻害剤としてのN-(3-((1-イソニコチノイルピペリジン-4-イル)オキシ)-4-メチルフェニル)-3-(トリフロロメチル)ベンズアミド(CHMFL-KIT-110)の発見

Discovery of N-(3-((1-Isonicotinoylpiperidin-4-yl)oxy)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide (CHMFL-KIT-110) as a Selective, Potent, and Orally Available Type II c-KIT Kinase Inhibitor for Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)

著者 (51件)： WANG Qiang (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Qiang (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  WANG Qiang (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Feiyang (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Feiyang (Univ. Sci. and Technol. of China, Anhui, CHN) ,  WANG Beilei (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Beilei (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  WANG Beilei (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  ZOU Fengming (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  ZOU Fengming (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  ZOU Fengming (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  CHEN Cheng (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  CHEN Cheng (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  CHEN Cheng (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Xiaochuan (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Xiaochuan (Univ. Sci. and Technol. of China, Anhui, CHN) ,  WANG Aoli (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Aoli (Univ. Sci. and Technol. of China, Anhui, CHN) ,  QI Shuang (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  QI Shuang (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  QI Shuang (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Wenchao (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Wenchao (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  WANG Wenchao (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  QI Ziping (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  QI Ziping (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  QI Ziping (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  ZHAO Zheng (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  ZHAO Zheng (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  ZHAO Zheng (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  HU Zhenquan (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  HU Zhenquan (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  HU Zhenquan (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Wei (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Wei (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  WANG Wei (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Li (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  WANG Li (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  WANG Li (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  ZHANG Shanchun (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  ZHANG Shanchun (Hefei Cosource Medicine Technol. Co., LTD, Anhui, CHN) ,  WANG Yuexiang (Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai, CHN) ,  WANG Yuexiang (Shanghai Jiao Tong Univ. School of Medicine, Shanghai, CHN) ,  WANG Yuexiang (Collaborative Innovation Center of Systems Biomedicine, Shanghai, CHN) ,  LIU Jing (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Jing (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  LIU Jing (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Qingsong (High Magnetic Field Lab., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Qingsong (CHMFL-HCMTC Target Therapy Joint Lab., Anhui, CHN) ,  LIU Qingsong (Hefei Inst. of Physical Sci., Chinese Acad. of Sci., Anhui, CHN) ,  LIU Qingsong (Univ. Sci. and Technol. of China, Anhui, CHN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 8  ページ： 3964-3979  発行年： 2016年04月28日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： c-KITキナーゼは消化管間質腫瘍(GIST)の治療標的であるが,臨床的c-KIT阻害剤であるイマチニブとスニチニブは,c-KITよりむしろそれぞれAbelsonキナーゼ(ABL)とFMS関連チロシンキナーゼ3(FLT3)に強い阻害活性を示す。既知のII型BCR-ABL/c-KIT二重阻害剤イマチニブのコア骨格に基づくハイブリッド阻害剤設計アプローチにより,高い選択性を持ち,しかもABL/FLT3キナーゼ活性をほぼ完全に消滅するc-KIT阻害剤N-(3-((1-イソニコチノイルピペリジン-4-イル)オキシ)-4-メチルフェニル)-3-(トリフロロメチル)ベンズアミド(CHMFL-KIT-110)を発見した。CHMFL-KIT-110はc-KIT非依存性GIST-48B細胞ではなく,c-KIT依存性GIST癌細胞(GIST-T1とGIST-882)の細胞増殖を強く阻害し,細胞周期停止とアポトーシスを誘導した。また,CHMFL-KIT-110は臨床で観察されるV654AやD816Vなどのイマチニブ耐性c-KIT変異体への感受性を示さなかった。CHMFL-KIT-110は,その生体利用度が36%であり,明白な毒性も示さず,異種移植マウスでのGIST-T1細胞の腫瘍増殖を効果的に抑制することを見出し,潜在的なGIST治療候補薬として位置付ける。

シソーラス用語： *消化器腫瘍 ,  *経口投与 ,  *製剤 ,  *癌タンパク質 ,  *受容体型チロシンキナーゼ ,  *膜受容体 ,  カルボアミド ,  芳香族カルボン酸 ,  チロシンキナーゼ ,  *抗腫瘍薬 ,  *酵素阻害剤 ,  分子標的治療薬 ,  抑制 ,  停止 ,  誘導 ,  バイオアベイラビリティ ,  スクリーニング ,  バイオアッセイ ,  マウス ,  病態モデル ,  構造活性相関 ,  陽子磁気共鳴 ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析
準シソーラス用語： *消化管間質腫瘍 ,  *経口投与製剤 ,  *c-Kit ,  ベンズアミド誘導体 ,  Ablキナーゼ ,  FLT3チロシンキナーゼ阻害剤 ,  細胞増殖阻害 ,  細胞周期停止 ,  アポトーシス誘導 ,  生体利用度 ,  異種移植モデル抗腫瘍検定 ,  疾患マウスモデル ,  腫瘍増殖抑制 ,  1H-NMR ,  ESI-MS

分類 (5件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  消化器の腫よう  (GH04000D)

物質索引 (3件)： イマチニブ ,  スニチニブ ,  CHMFL-KIT-110

タイトルに関連する用語 (8件)： 消化管間質腫瘍 ,  GIST ,  経口投与 ,  c-Kit ,  キナーゼ阻害剤 ,  ベンズアミド ,  KIT ,  発見