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J-GLOBAL ID：201702273063394610   整理番号：17A0496266

潜在的PDE(ホスホジエステラーゼ)4阻害剤としての2,4-二置換オキサゾール誘導体の設計,合成および生物学的評価

Design, synthesis and biological evaluation of 2,4-disubstituted oxazole derivatives as potential PDE4 inhibitors

著者 (9件)： Li Ya-Sheng (State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources, Integrative Microbiology Research Centre, Guangdong Province Key Laboratory of Microbial Signals and Disease Control, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China) ,  Hu De-Kun (State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources, Integrative Microbiology Research Centre, Guangdong Province Key Laboratory of Microbial Signals and Disease Control, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China) ,  Zhao Dong-Sheng (Department of Pharmacy, Quanzhou Medical College, Quanzhou 362100, China) ,  Liu Xing-Yu (State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources, Integrative Microbiology Research Centre, Guangdong Province Key Laboratory of Microbial Signals and Disease Control, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China) ,  Jin Hong-Wei (State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China) ,  Song Gao-Peng (College of Materials and Energy, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China) ,  Cui Zi-Ning (State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources, Integrative Microbiology Research Centre, Guangdong Province Key Laboratory of Microbial Signals and Disease Control, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China) ,  Cui Zi-Ning (Key Laboratory of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering, Ministry of Education, Guizhou University, Guiyang 550025, China) ,  Zhang Lian-Hui (State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources, Integrative Microbiology Research Centre, Guangdong Province Key Laboratory of Microbial Signals and Disease Control, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 6  ページ： 1852-1859  発行年： 2017年03月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 本研究では,4-フェニル-2-オキサゾール部位を含む一連のピラゾール誘導体を設計し,簡潔な方法で合成しており,その一部はPDE4Bに対する著しい阻害活性とLPS誘発性TNF-α放出の遮断を示した。[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル](3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メタノン(化合物4c)はPDE4Bに対して最も強力な阻害活性(IC₅₀=1.6±0.4μM)および良好な選択性を示した。同時に,化合物4cはLPSで誘発した喘息/COPDおよび敗血症の動物モデルで良好なin vivo活性を示した。最初の構造活性相関研究から,3,5-ジメチルピラゾール残基が生物活性に不可欠であり,ベンゼン環の置換基R₁も活性に影響を与えることが明らかになった。ドッキングの結果からは,化合物4cがヒドラジド骨格(-CO-N-N-)およびピラゾール環を用いて,PDE4B蛋白質と,それぞれ必要不可欠な水素結合およびπ-πスタッキング相互作用を形成するために鍵となる役割を果たすことが明らかになった。その上分子の残部は触媒ドメイン内に伸びてcAMPの接近を妨げており,PDE4Bの阻害の根幹を成していた。化合物4cは予備的構造活性相関および分子モデリング研究に基づいたさらなる研究のためのリード化合物として非常に有望であるだろう。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *酵素阻害剤 ,  *ホスホジエステラーゼ ,  構造活性相関 ,  計算機シミュレーション ,  *酸素複素環化合物 ,  *窒素複素環化合物 ,  リポ多糖類 ,  TNFα ,  単球 ,  U937細胞 ,  マウス ,  白血球増加症 ,  ラット ,  病態モデル ,  喘息 ,  慢性閉塞性肺疾患
準シソーラス用語： *オキサゾール誘導体 ,  ドッキングシミュレーション ,  *ホスホジエステラーゼ4 ,  *ホスホジエステラーゼ4阻害剤 ,  好中球増加症 ,  末梢血単核球

著者キーワード (5件)： Synthesis ,  4-Phenyl-2-oxazole ,  Pyrazole derivatives ,  PDE4 inhibitor ,  Molecular simulation

分類 (7件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  消炎薬の基礎研究  (GW15010T) ,  呼吸・呼吸器作用薬の基礎研究  (GW08010J) ,  オキサゾール,イソオキサゾール  (CF07080Y) ,  呼吸器の基礎医学  (GI01020H) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (1件)： 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル2-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イルメタノン

タイトルに関連する用語 (7件)： PDE ,  ホスホジエステラーゼ ,  阻害剤 ,  置換 ,  オキサゾール誘導体 ,  設計 ,  生物学的評価