文献

J-GLOBAL ID：201702274401458061   整理番号：17A0216130

経口チェックポイントキナーゼ1(CHK1)阻害剤の臨床候補を与えるためのマルチパラメータ最適化: (R)-5-((4-モルフォリン-2-イルメチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(CCT245737)

Multiparameter Lead Optimization to Give an Oral Checkpoint Kinase 1 (CHK1) Inhibitor Clinical Candidate: (R)-5-((4-((Morpholin-2-ylmethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile (CCT245737)

著者 (27件)： OSBORNE James D. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  MATTHEWS Thomas P. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  MCHARDY Tatiana (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  PROISY Nicolas (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  CHEUNG Kwai-Ming J. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  LAINCHBURY Michael (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BROWN Nathan (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  WALTON Michael I. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  EVE Paul D. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BOXALL Katherine J. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  HAYES Angela (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  HENLEY Alan T. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  VALENTI Melanie R. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  DE HAVEN BRANDON Alexis K. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BOX Gary (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  JAMIN Yann (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  ROBINSON Simon P. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  WESTWOOD Isaac M. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  VAN MONTFORT Rob L. M. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  LEONARD Philip M. (Sareum Ltd., Cambridge, GBR) ,  LAMERS Marieke B. A. C. (Sareum Ltd., Cambridge, GBR) ,  READER John C. (Sareum Ltd., Cambridge, GBR) ,  AHERNE G. Wynne (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  RAYNAUD Florence I. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  ECCLES Suzanne A. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  GARRETT Michelle D. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  COLLINS Ian (Inst. of Cancer Res., London, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 11  ページ： 5221-5237  発行年： 2016年06月09日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 以前の研究でチェックポイントキナーゼ1(CHK1)に対して阻害活性を持つと特定した一連の5-((4-アミノピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルのマルチパラメータ最適化を行うことで,強力で選択的で経口投与可能なCHK1阻害剤を開発した。蛍光イムノアッセイによるCHK1阻害能の分析,流体アッセイを用いた基質結合強度の分析,複数の細胞アッセイにより最適化を実施し,高度のCHK1選択性とATP競合阻害剤を得た。これらの分析によって最適化した化合物に関して,薬物動態およびin vivoでの効果に関してさらに最適化を行った。その結果,(R)-5-((4-モルフォリン-2-イルメチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(CCT245737)を得た。CHK1効力およびオフターゲットのhERGイオンチャネル阻害の両方は,このシリーズにおける親油性および塩基性に依存した。CCT245737は経口投与可能であり,150mg/kg po UIDを7日間投与することで,神経芽細胞腫マウスモデルにおいて,腫瘍サイズを顕著に減らすことができた。CCT245737は経口投与可能でCHK1選択的に作用する抗癌剤として有望である。

シソーラス用語： *サイクリン依存性キナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  細胞周期 ,  カリウムチャンネル ,  経口投与 ,  バイオアッセイ ,  最適化 ,  薬物動力学 ,  薬力学 ,  *抗腫瘍作用 ,  ニトリル ,  窒素複素環化合物 ,  病態モデル ,  マウス ,  腫瘍細胞
準シソーラス用語： *チェックポイントキナーゼ1 ,  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 ,  HERGチャンネル ,  ピラジン誘導体 ,  アミノピリジン類

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  ピラジン  (CF07104N)

物質索引 (1件)： CCT-245737

タイトルに関連する用語 (8件)： チェックポイントキナーゼ1 ,  Chk1 ,  阻害剤 ,  臨床 ,  マルチ ,  パラメータ最適化 ,  ピリジン ,  ピラジン-2-カルボニトリル