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J-GLOBAL ID：201702275355685608   整理番号：17A0199290

新しいCHOP活性化因子LGH00168はROS媒介ERストレスとNF-κB阻害を介してA549ヒト肺癌細胞におけるnecroptosisを誘導する【Powered by NICT】

Novel CHOP activator LGH00168 induces necroptosis in A549 human lung cancer cells via ROS-mediated ER stress and NF-kB inhibition

著者 (9件)： Ma Yiming (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) ,  Peng Yanmin (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) ,  Zhu Qionghua (Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University) ,  Gao Anhui (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) ,  Chao Bo (Peking University) ,  He Qiaojun (Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University) ,  Li Jia (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) ,  Hu Youhong (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) ,  Zhou Yubo (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences)
資料名： Acta Pharmacologica Sinica  (Acta Pharmacologica Sinica)
巻： 37  号： 10  ページ： 1381-1390  発行年： 2016年 
JST資料番号： C0089D  ISSN： 1671-4083  CODEN： APSCG5  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： 中国 (CHN)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:C/EBP相同蛋白質(CHOP)は,ERストレス中の複数の段階で活性化され,ERストレス誘導アポトーシスで重要な役割を果たす転写因子である。本研究では,新しいCHOP活性化因子を同定し,さらにヒト肺癌の治療剤であることの可能性を検討した。【方法】HEK293CHOP lucレポーター細胞はハイスループットスクリーニング(HTS)において用いられるCHOP活性化剤を同定した。in vitro癌細胞に対する細胞毒性をMTTアッセイを用いて測定した。抗癌効果は,A549ヒト非小細胞肺癌異種移植片マウスで検討した。CHOP活性化の基礎となる機構はルシフェラーゼアッセイを用いて分析し,抗癌機構はA549細胞において解明した。【結果】 50000化合物の化学ライブラリーから,LGH00168はCHOP活性化因子,平均IC(50)値は3.26μmol/Lの9種類の腫瘍細胞株のパネルに対する細胞毒性を示したとして同定された。LGH00168の投与はA549異種移植片を有するマウスにおける腫瘍増殖を有意に抑制した。DR5発現を増加させ,AARE1とAP1要素を介してLGH00168活性化CHOPプロモーターはBcl-2発現を減少させ,NF-κB経路を阻害した。LGH00168(10 μmol/L)によるA549細胞の処理は,アポトーシスを誘導しなかったが,RIPl依存性ネクロトーシス,細胞膨潤,細胞膜破裂,リソソーム膜透過性,MMP崩壊とカスパーゼ8阻害を伴うをもたらした。LGH00168(10及び20μmol/L)は,用量依存的にA549細胞におけるmito ROS産生,ROSスカベンジャーN アセチル L システイン(NAC, 10 mmol/L)により逆転されたを誘導した。さらに,NACは,A549細胞におけるLGH00168誘導CHOP活性化,NF-κB阻害およびネクロトーシスを有意に低下した。【結論】LGH00168はin vitroでA549細胞増殖とin vivoでの肺腫瘍成長を阻害するCHOP活性化因子である。Data from the ScienceChina, LCAS. Translated by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： 抗腫瘍作用 ,  *ヒト ,  *腫瘍細胞 ,  アポトーシス ,  *小胞体ストレス ,  細胞毒性 ,  *NFκB ,  プロモーター領域 ,  細胞膜 ,  *肺腫瘍 ,  *A549細胞 ,  in vitro実験 ,  リソソーム
準シソーラス用語： カスパーゼ8 ,  *CHOP , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (9件)： CHOP ,  LGH00168 ,  ERストレス ,  NF-κB ,  ネクロトーシス ,  RIP1 ,  ROS ,  肺非小細胞癌A549細胞 ,  癌は異種移植マウス

分類 (3件)： 遺伝子発現  (EC02040Q) ,  薬物の研究法  (GV01020U) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

タイトルに関連する用語 (9件)： ROS ,  ERストレス ,  NF-κB ,  阻害 ,  A549 ,  ヒト ,  肺癌細胞 ,  necroptosis ,  誘導