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J-GLOBAL ID：201702276521974113   整理番号：17A0868027

タイプ2糖尿病の治療のための強力で選択的かつ経口的に利用できるソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)アンタゴニストとしての新規5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]oct-6-エン誘導体の発見【Powered by NICT】

Discovery of novel 5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-ene derivatives as potent, selective, and orally available somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) antagonists for treatment of type 2 diabetes mellitus

著者 (14件)： Hirose Hideki (Research Division Medicinal Chemistry Laboratory, SCOHIA PHARMA, Inc., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Yamasaki Takeshi (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Ogino Masaki (Research Division Medicinal Chemistry Laboratory, SCOHIA PHARMA, Inc., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Mizojiri Ryo (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Tamura-Okano Yumiko (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Yashiro Hiroaki (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Muraki Yo (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Nakano Yoshihide (Global Procurement, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Sugama Jun (Research Division Medicinal Chemistry Laboratory, SCOHIA PHARMA, Inc., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Hata Akito (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Iwasaki Shinji (Research Division, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Shonan Research Center, 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Watanabe Masanori (Research Division Medicinal Chemistry Laboratory, SCOHIA PHARMA, Inc., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Maekawa Tsuyoshi (Research Division Medicinal Chemistry Laboratory, SCOHIA PHARMA, Inc., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan) ,  Kasai Shizuo (Research Division Medicinal Chemistry Laboratory, SCOHIA PHARMA, Inc., 26-1, Muraoka-Higashi 2-Chome, Fujisawa, Kanagawa 251-8555, Japan)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 15  ページ： 4175-4193  発行年： 2017年08月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)は2型糖尿病のための新しい魅力的な薬物標的として出現した。社内ヒット化合物としてN ベンジルアゼチジン誘導体1および2から出発して,イソオキサゾリンの3位の置換基の組み合わせによるSSTR5拮抗活性を増強するための1の末端ベンゼンへのカルボキシル基の導入を検討した。ベンゼン環の4位にカルボキシル基の導入は効力の顕著な増大をもたらしたが,4 安息香酸誘導体10cは中程度のヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)阻害活性を示した。その後の最適化研究をイソニペコチン酸4 安息香酸の置換は劇的にhERGK~+チャンネル,1-(2-((2,6-ジエトキシ-4′-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]oct-6-en-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 25a(hSSTR5/mSSTR5IC_50=9.657nm)の同定をもたらしたとπ関連相互作用を除去することによりhERG阻害(30μMで5.6%阻害)を減少させることを明らかにした。高脂肪食における25Aの経口投与は,C57BL/6Jマウス増強インシュリン分泌を給餌したグルコース依存的にと血中グルコース濃度を低下させた。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： ソマトスタチン ,  *ソマトスタチン受容体 ,  *2型糖尿病 ,  *薬物 ,  *血糖降下作用 ,  カリウムチャネル ,  マウス ,  実験動物 ,  病態モデル ,  ぶどう糖負荷 ,  *スピロ化合物 ,  *窒素複素環化合物 ,  C57BL/6Jマウス ,  Ether-A-Go-Goカリウムチャネル ,  *アゼチジン類 ,  イオン輸送 ,  輸送 ,  生体輸送 ,  膜貫通タンパク質 ,  生体内イオン輸送 ,  ネズミ亜目
準シソーラス用語： HERGチャンネル ,  *アゼチジン誘導体 ,  グルコース負荷試験 ,  *抗糖尿病作用 ,  *受容体アンタゴニスト

著者キーワード (6件)： ソマトスタチン ,  SSTR5 ,  SSTR5きっ抗薬 ,  抗糖尿病薬 ,  hERG阻害 ,  OGTT

分類 (2件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  糖質代謝作用薬の基礎研究  (GW13020Q)

物質索引 (6件)： 2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-7-フェニル-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン ,  3-[2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]プロピオン酸 ,  4-[2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]安息香酸 ,  2-[2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]ピリジン-5-カルボン酸 ,  4α-[2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]シクロヘキサン-1β-カルボン酸 ,  1-[2-[(2,6-ジエトキシ-4′-フルオロ-1,1′-ビフェニル-4-イル)メチル]-2,6-ジアザ-5-オキサスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]ピペリジン-4-カルボン酸

タイトルに関連する用語 (8件)： タイプ ,  糖尿病 ,  治療 ,  ソマトスタチン受容体 ,  サブタイプ ,  アンタゴニスト ,  誘導体 ,  発見