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J-GLOBAL ID：201702282224798119   整理番号：17A0123981

トリプルネガティブヒト乳癌におけるアポトーシスおよびオートファジー細胞死を誘導する新規Pim-2阻害剤としてのHJ PI01の特性化【Powered by NICT】

Characterization of HJ-PI01 as a novel Pim-2 inhibitor that induces apoptosis and autophagic cell death in triple-negative human breast cancer

著者 (7件)： Zhao Yuqian (School of Traditional Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University) ,  Yin Yiqiong (Department of Gastrointestinal Surgery,West China Hospital,Sichuan University) ,  Liu Jie (Department of Gastrointestinal Surgery,West China Hospital,Sichuan University) ,  Wang Guihua (School of Traditional Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University) ,  Huang Jian (School of Traditional Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University) ,  Zhu Lingjuan (School of Traditional Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University) ,  Wang Jinhui (School of Traditional Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University)
資料名： Acta Pharmacologica Sinica  (Acta Pharmacologica Sinica)
巻： 37  号： 9  ページ： 1237-1250  発行年： 2016年 
JST資料番号： C0089D  ISSN： 1671-4083  CODEN： APSCG5  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： 中国 (CHN)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:Pim-2は短寿命セリン/トレオニンキナーゼ,STAT3の持続的活性化を介して乳癌の転移で重要な役割を果たす。Pim-2の結晶構造が報告されているが,これまで特定Pim II標的化合物は報告されていない。本研究では,著者らはin silico解析と実験的検証による新しいPim-2阻害剤,HJ PI01を同定した。【方法】蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)ネットワーク,化学合成,分子ドッキング,および分子動力学(MD)シミュレーションの設計と新しいPim-2阻害剤HJ PI01を発見するために使用した。HJ PI01の抗腫瘍効果はヒト乳癌MDA-MB-231,MDA-MB-468,MDA-MB-436で評価し,MCF-7細胞でのin vitro及びMDA-MB-231異種移植マウス,ひポリペプチド(50mg/kg( 1)d( 1),ip)の有無でHJ PI01(40mg/kg( 1)d( 1),ig)で処理した10日間であった。HJ PI01のapoptosis/autophage誘導機序はウェスタンブロット,免疫ブロット,フローサイトメトリー,透過型電子顕微鏡および蛍光顕微鏡を用いて解明した。PrePPIネットワークに【結果】に基づくアポトーシス調節(160--蛋白質対)とオートファジー(47蛋白質対)におけるPim-2と相互作用する潜在的パートナーを同定した。Pim-2の構造特性に基づいて,全15化合物(HJ PI01にHJ P015)のを合成したが,これは試験したヒト乳癌細胞株における中程度または顕著な抗増殖活性を示した。最も効果的な化合物HJ PI01はクロルプロマジンとpan Pim阻害剤PI003と比較してMDA-MB-231細胞に対する強い阻害を示した。分子動力学(MD)シミュレーションは,HJ PI01はPim-2と良く結合スコアを持っていたことを明らかにした。さらに,HJ PI01(300nmol/L)は死受容体とミトコンドリアアポトーシスと同様にMDA-MB-231細胞における自食死を誘導した。MDA-MB-231異種移植マウスでは,HJ PI01の投与はin vivoでの腫瘍成長と誘発された腫瘍細胞のアポトーシスを著明に阻害した。ひポリペプチドとHJ PI01の同時投与は,HJ PI01の抗腫瘍活性を改善し,その毒性を減らすことができた。【結論】新たに合成された化合物,HJ PI01,はin vitroおよびin vivoでヒト乳癌細胞におけるPim-2を標的とすることにより細胞死受容体/ミトコンドリアアポトーシスおよびオートファジー細胞死を誘導することができる。Data from the ScienceChina, LCAS. Translated by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： MCF7細胞 ,  *アポトーシス ,  蛍光顕微鏡 ,  in vitro実験 ,  腫瘍細胞 ,  抗腫瘍作用 ,  *オートファジー ,  異種移植 ,  フローサイトメトリー ,  *ヒト ,  *細胞死 ,  ポリペプチド ,  *乳房腫瘍
準シソーラス用語： MDA-MB-231細胞 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (9件)： Pim-2阻害剤 ,  HJ PI01 ,  乳癌 ,  MDA-MB-231細胞 ,  アポトーシス ,  オートファジー ,  クロルプロマジン ,  PI003 ,  ひポリペプチド

分類 (1件)： 細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (7件)： 乳癌 ,  アポトーシス ,  オートファジー細胞死 ,  誘導 ,  Pim-2 ,  阻害剤 ,  特性化