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J-GLOBAL ID：201702283053210889   整理番号：17A0496261

ニクロサミドケモタイプからのベンゾイミダゾール阻害剤はATPホメオスタシスに対する効果以上の選択性でWnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害する

Benzimidazole inhibitors from the Niclosamide chemotype inhibit Wnt/β-catenin signaling with selectivity over effects on ATP homeostasis

著者 (7件)： Mook Robert A. (Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States) ,  Ren Xiu-Rong (Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States) ,  Wang Jiangbo (Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States) ,  Piao Hailan (Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States) ,  Barak Larry S. (Department of Cell Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States) ,  Kim Lyerly H. (Department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States) ,  Chen Wei (Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, United States)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 6  ページ： 1804-1816  発行年： 2017年03月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Wntシグナル伝達経路は臓器および組織のホメオスタシスにおいて鍵となる役割を果たしており,調節不全の場合,疾患,特に癌の主要な根本的機構となる可能性がある。著者らは以前,駆虫薬ニクロサミドがWnt/β-カテニンシグナル伝達を阻害し,in vitroおよびin vivoで結腸癌細胞の増殖を抑制することを報告した。ニクロサミドのWnt/β-カテニン阻害機構を明確に定め,抗癌治療薬としての選択性と薬物動態特性を改善するために,ニクロサミドサリチルアニリドケモタイプのSAR(構造活性相関)研究に基づいたWnt/β-カテニンシグナル伝達の新たな分類のベンゾイミダゾール阻害剤を設計した。ニクロサミドは複数の生物活性を有している。本設計で選択性に対処するため,プロトノフォアSARモデルを調べ,立体構造の制約を指針としてATPの細胞ホメオスタシスに対する効果の少ない新規Wnt/β-カテニン阻害剤を同定した。これらの研究により,細胞のATPホメオスタシスに対する差別的効果と比べてWnt/β-カテニンシグナル伝達阻害に対してより大きな選択性を有する4-クロロ-2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノールおよび同族の誘導体を同定した。これは,ニクロサミドのWntシグナル伝達阻害活性を新たな分類の化学物質へ結びつけ,ATPホメオスタシスに対する効果をWntシグナル伝達に対する阻害効果から分離できることを示す最初の報告である。これらの化合物はニクロサミドのWntシグナル伝達阻害機構を解明し,癌およびニクロサミドが重要な生物活性を有する疾患を治療するための薬理特性が改善された阻害剤の発見を助けるのに役立つツールとなる可能性がある。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  *細胞情報伝達 ,  *ホメオスタシス ,  構造活性相関 ,  膜受容体 ,  遺伝学実験技術 ,  ウェスタンブロット法 ,  カテニン ,  転写因子 ,  タンパク質 ,  生物ルミネセンス ,  セリン/トレオニンキナーゼ ,  HEK293細胞 ,  *選択性 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  アデニンヌクレオチド ,  リボヌクレオチド ,  芳香族アミン ,  芳香族カルボン酸 ,  芳香族ニトロ化合物 ,  フェノール類 ,  芳香族塩素化合物 ,  カルボアミド ,  ヒドロキシ酸
準シソーラス用語： AMPK ,  Axin2 ,  Frizzled蛋白質 ,  HCT116細胞 ,  U2OS細胞 ,  *Wnt/β-カテニンシグナル伝達 ,  βカテニン ,  レポーターアッセイ ,  *ベンゾイミダゾール誘導体

著者キーワード (10件)： Niclosamide ,  Wnt signaling inhibitor ,  β-catenin ,  Small molecule ,  Cancer ,  Drug design ,  ATP ,  Protonophore ,  Oxidative phosphorylation ,  Mechanism

分類 (4件)： 基礎腫よう学一般  (GE02010R) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  窒素複素環化合物一般  (CF07040G)

物質索引 (3件)： 4-クロロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]フェノール ,  ATP ,  ニクロサミド

タイトルに関連する用語 (8件)： ベンゾイミダゾール ,  阻害剤 ,  ATP ,  ホメオスタシス ,  Wnt ,  β-カテニン ,  シグナル伝達 ,  阻害