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J-GLOBAL ID：201702287209672108   整理番号：17A0216178

選択的ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリン-7-カルボキシアミドの構造基盤デザイン

Structure-Based Design of Tetrahydroisoquinoline-7-carboxamides as Selective Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) Inhibitors

著者 (23件)： WANG Zhen (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  WANG Zhen (Univ. the Chinese Acad. of Sci., Beijing, CHN) ,  BIAN Huan (Fourth Military Medical Univ., Shaanxi, CHN) ,  BARTUAL Sergio G. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  DU Wenting (UT Southwestern Medical Center, Dallas Texas, USA) ,  LUO Jinfeng (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  ZHAO Hu (Fourth Military Medical Univ., Shaanxi, CHN) ,  ZHANG Shasha (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  MO Cheng (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  MO Cheng (Univ. the Chinese Acad. of Sci., Beijing, CHN) ,  ZHOU Yang (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  ZHOU Yang (Univ. the Chinese Acad. of Sci., Beijing, CHN) ,  XU Yong (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  TU Zhengchao (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  REN Xiaomei (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  LU Xiaoyun (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  LU Xiaoyun (Jinan Univ., Guangzhou, CHN) ,  BREKKEN Rolf A. (UT Southwestern Medical Center, Dallas Texas, USA) ,  YAO Libo (Fourth Military Medical Univ., Shaanxi, CHN) ,  BULLOCK Alex N. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  SU Jin (Fourth Military Medical Univ., Shaanxi, CHN) ,  DING Ke (Guangzhou Inst. of Biomedicine and Health, Chinese Acad. of Sci., Guangzhou, CHN) ,  DING Ke (Jinan Univ., Guangzhou, CHN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 59  号： 12  ページ： 5911-5916  発行年： 2016年06月23日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)の異常調節は様々なヒトの癌・炎症性疾患に関係しており,DDR1阻害剤はこれら疾患の治療薬になることが期待されている。しかしこれまで開発された低分子阻害剤は特異性が低く,薬理学的効果に関する報告も少ない。本研究で著者らは新規の高選択性DDR1阻害剤として,テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキシアミドの構造基盤デザインについて報告している。著者らはこれまでの研究からDDR1の阻害ではヒンジ結合部位をPループから離すことでアベルソン(Abl)のTyr²⁵³におけるπ-π相互作用を回避して選択性を実現するが,Phe³⁸²に余計なπ-π相互作用が形成されることで選択性が低下するという仮説を立て,この仮説に基づいてヒンジ結合成分としてピリミジニル基を利用する一連の化合物1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体を選択的DDR1阻害剤としてデザインして合成した。その結果高い選択性を有するDDR1阻害化合物として置換基R1として(R)-Meを,R2として4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルを有する1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体(化合物6j)が同定された。化合物5jはDDR1については一桁のnMのIC₅₀を示したが,400種類の非突然変異型キナーゼについては効力を示さなかった。また薬物動態試験の結果も良好であり,BLM誘発泳マウス繊維症モデルでは経口投与による効果を確認した。こうした結果から化合物6jはDDR1阻害剤開発のリード化合物として有望であると考えられた。

シソーラス用語： *細胞接着受容体 ,  *受容体型チロシンキナーゼ ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  *酵素阻害剤 ,  カルボアミド ,  選択毒性 ,  マウス ,  アミノ酸残基 ,  分子間相互作用 ,  薬物動力学 ,  ラット ,  経口投与 ,  抗腫瘍薬 ,  消炎薬
準シソーラス用語： π-π相互作用【分子】 ,  *ジスコイジンドメイン受容体1 ,  チロシン残基 ,  テトラヒドロイソキノリン誘導体 ,  リード化合物 ,  結合親和性

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (1件)： (4R)-N-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(5-ピリミジニル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (7件)： ジスコイジンドメイン受容体1 ,  DDR1 ,  阻害剤 ,  テトラヒドロイソキノリン ,  カルボキシアミド ,  基盤 ,  デザイン