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J-GLOBAL ID：201702287496207284   整理番号：17A0495885

肝臓輸送体を研究するためのPETトレーサとしてのフッ素化胆汁酸誘導体の設計,合成,インビトロ特性化および予備イメージング研究

Design, synthesis, in vitro characterization and preliminary imaging studies on fluorinated bile acid derivatives as PET tracers to study hepatic transporters

著者 (10件)： Testa Andrea (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Dall’Angelo Sergio (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Mingarelli Marco (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Augello Andrea (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Schweiger Lutz (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Welch Andy (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Elmore Charles S. (Isotope Chemistry, Drug Safety and Metabolism, AstraZeneca R&D, Pepparedsleden 1, 431 50 Molndal, Sweden) ,  Sharma Pradeep (Safety and ADME Modeling, DSM, AstraZeneca R&D, Cambridge CB4 0WG, UK) ,  Zanda Matteo (University of Aberdeen, Kosterlitz Centre for Therapeutics and John Mallard Scottish P.E.T. Centre, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, UK) ,  Zanda Matteo (C.N.R. - I.C.R.M., via Mancinelli 7, 20131 Milan, Italy)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 3  ページ： 963-976  発行年： 2017年02月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 肝臓輸送体蛋白質,特にOATP1B1のインビボ機能を画像化するための[¹⁸F]標識陽電子放射断層撮影法(PET)トレーサとして使用することができるフッ素化胆汁酸誘導体を同定することを目的として,コール酸,デオキシコール酸およびリトコール酸(各々CATD,DCATDおよびLCATD4a~c)の3種のフッ素化胆汁酸トリアゾール誘導体を合成し,トリチウムで標識した。OATP1B1に対する最良の基質を同定する細胞に基づいたアッセイを用いて,インビトロでの輸送特性を研究した。さらに肝臓輸送の特異性を評価するために,リード化合物,LCATD(4c)を他の肝臓取込輸送体OATP1B3,NTCPおよび排出輸送体BSEPの基質として試験した。この結果から,4cがOATP1B1およびNTCPの良好な基質であるが,OATP1B3の貧弱な基質であることを示唆していた。また,排出輸送体BSEPは肝細胞からの4cの排泄に関与しているように見える。[¹⁸F]-4cの自動放射線合成はマルチGBqスケールで達成され,野生型ラットにおけるパイロットイメージング実験を静脈内投与後に実施してトレーサの生体内分布およびクリアランスを評価した。PETイメージングにより,放射能は主に肝臓に位置し(t_max=75s),胆汁を介して独占的に除去され,従って動物モデルにおける胆汁酸の肝胆道性排泄を画像化することを可能にすることを明らかにした。これらの研究結果により,[¹⁸F-LCATD4cは肝臓輸送体OATP1B1,NTCPおよびBSEP活性の評価のための有望なPETプローブであることを示唆しており,これらの輸送体を含む薬物-薬物相互作用および薬物誘発毒性を研究する可能性がある。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *胆汁酸 ,  医用画像 ,  三重水素 ,  クリアランス ,  フッ素 ,  膜タンパク質 ,  フッ素化 ,  *PET【トモグラフィー】 ,  ポリオール ,  脂環式アルコール ,  窒素複素環化合物 ,  化学合成 ,  肝臓 ,  *生体輸送 ,  イオンポンプ【生体】 ,  ポリペプチド ,  ABC輸送体 ,  肝細胞 ,  排泄 ,  放射線化学反応 ,  静脈内投与 ,  生体内分布 ,  放射能 ,  カルボン酸 ,  ステロイド ,  ジオール ,  第二アルコール
準シソーラス用語： BSEP ,  NTCP ,  PET画像 ,  コール酸類 ,  トランスポータ ,  トリアゾール誘導体 ,  OATP1B1 ,  OATP1B3 ,  前臨床試験 ,  排出輸送 ,  放射線合成 ,  輸送特性 ,  陽電子放射断層撮影法

著者キーワード (8件)： Fluorine ,  Bile acids ,  Liver transporters ,  PET imaging ,  Tritium ,  Preclinical study ,  Click chemistry ,  Clearance

分類 (2件)： ステロイド  (CF10040O) ,  細胞膜の輸送  (EF04020R)

物質索引 (5件)： デオキシコール酸 ,  リトコール酸 ,  N-[1-カルボキシ-2-[1-(4-フルオロブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]エチル]-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸アミド ,  N-[1-カルボキシ-2-[1-(4-フルオロブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]エチル]-3α,12α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸アミド ,  N-[1-カルボキシ-2-[1-(4-フルオロブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]エチル]-3α-ヒドロキシ-5β-コラン-24-酸アミド

タイトルに関連する用語 (12件)： 肝臓 ,  輸送体 ,  研究 ,  PET ,  トレーサ ,  フッ素化 ,  胆汁酸 ,  誘導体 ,  設計 ,  インビトロ ,  特性化 ,  イメージング