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J-GLOBAL ID：200902245824143808   整理番号：09A0486496

フラグメントベースの阻害剤発見における分子ドッキングおよびリガンド特異性

Molecular docking and ligand specificity in fragment-based inhibitor discovery

著者 (2件)： CHEN Yu (Univ. California, California, USA) ,  SHOICHET Brian K (Univ. California, California, USA)
資料名： Nature Chemical Biology  (Nature Chemical Biology)
巻： 5  号： 5  ページ： 358-364  発行年： 2009年05月 
JST資料番号： W2213A  ISSN： 1552-4450  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： フラグメントベースのスクリーニングでは小規模ライブラリーを用いて相対的に高いヒット率(5%)で創薬の新規基盤が同定されている。このことは,1)発見された他のケモタイプは市販の大規模フラグメント(30万以上)をスクリーニングしたものに対応するであろうか,2)高い成功率はフラグメントの低い特異性を暗示するものであるか,という疑問を投げかける。本研究では,CTX-M β-ラクタマーゼに対するフラグメントの大規模ライブラリーをスクリーニングするため分子ドッキングを使用した。検討した69化合物から10個のmM範囲の阻害剤を同定した。ドッキング様式はその後決定した結晶構造に対応していた。これらの初期低親和性ヒット化合物はCTX-Mと他のβ-ラクタマーゼであるAmpCの間で特異性を示さなかった。最適化で特異性と親和性が共に向上し,初めてのμM範囲のクラスAβ-ラクタマーゼの阻害剤が得られた。

シソーラス用語： *β-ラクタマーゼ ,  *ドッキング ,  *分子認識 ,  *酵素阻害剤 ,  配位子効果 ,  フラグメント ,  スクリーニング ,  *製品開発 ,  *新薬 ,  結晶構造 ,  *ドラッグデザイン ,  *創薬
準シソーラス用語： *創剤 ,  *分子ドッキング

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (6件)： フラグメント ,  阻害剤 ,  発見 ,  分子ドッキング ,  リガンド ,  特異性