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J-GLOBAL ID：200902255507494501   整理番号：08A0606024

基質を標的とするγ-セクレターゼモジュレーター

Substrate-targeting γ-secretase modulators

著者 (30件)： KUKAR Thomas L. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  LADD Thomas B. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  BANN Maralyssa A. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  FRAERING Patrick C. (Swiss Federal Inst. of Technol. (EPFL), Lausanne, CHE) ,  FRAERING Patrick C. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  NARLAWAR Rajeshwar (Technische Univ. Darmstadt, Darmstadt, DEU) ,  MAHARVI Ghulam M. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  HEALY Brent (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  CHAPMAN Robert (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  WELZEL Alfred T. (Univ. Coll. Dublin, Dublin, IRL) ,  PRICE Robert W. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  MOORE Brenda (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  RANGACHARI Vijayaraghavan (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  CUSACK Bernadette (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  ERIKSEN Jason (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  JANSEN-WEST Karen (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  VERBEECK Christophe (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  YAGER Debra (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  ECKMAN Christopher (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  YE Wenjuan (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SAGI Sarah (Univ. California San Diego, California, USA) ,  COTTRELL Barbara A. (Univ. California San Diego, California, USA) ,  TORPEY Justin (Univ. California San Diego, California, USA) ,  ROSENBERRY Terrone L. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  FAUQ Abdul (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA) ,  WOLFE Michael S. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SCHMIDT Boris (Technische Univ. Darmstadt, Darmstadt, DEU) ,  WALSH Dominic M. (Univ. Coll. Dublin, Dublin, IRL) ,  KOO Edward H. (Univ. California San Diego, California, USA) ,  GOLDE Todd E. (Mayo Clinic Coll. of Medicine, Florida, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 453  号： 7197  ページ： 925-929  発行年： 2008年06月12日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： いくつかの非ステロイド抗炎症剤などの小分子γ-セクレターゼモジュレーター(GSM)によるAβ42(アミロイド-βペプチドの42個のアミノ酸残基からなるアイソフォーム)レベルの選択的低下は,アルツハイマー病の有望な治療法である。我々は,こうした薬剤の標的を明らかにする目的で,ビオチン化した光活性化型GSMを開発した。GSMの光プローブは,γ-セクレターゼ複合体のコアタンパク質を標識しないが,ヒト神経膠腫H4細胞においてβ-アミロイド前駆体タンパク質(APP),APPのカルボキシ末端フラグメント,およびアミロイド-βペプチドを標識した。基質の標識化は他のGSMと競合し,APPγ-セクレターゼ基質の標識化は,ノッチの基質よりも効率的に行われた。GSMとの相互作用は,凝集に重要な領域であるアミロイド-βの28~36番目のアミノ酸残基に局在していた。また,アミロイド-βのこの領域で相互作用することが知られている化合物はGSMと同様の作用があり,GSMの中には細胞に由来するアミロイド-βオリゴマーの産生を変化させるものもある。さらに,APPのGSM結合部位への変異導入では,GSMに対する基質の感度が変化する。これらの知見から,GSMによる基質の標的化は,Aβ42産生の変化と,アミロイド-βの凝集阻害という2つの治療的作用を機構的に結びつけるものであり,その相乗作用によりアルツハイマー病におけるアミロイドβの沈着を低減できる可能性があることがわかった。本研究の結果は,タンパク質分解酵素の小分子エフェクターによる「基質標的」の存在とその利用可能性を示すものでもあり,これを広く適用できれば,「新薬の開発につながる」標的に対する現在の概念を大きく広げるであろう。Copyright Nature Publishing Group 2008

シソーラス用語： *プロテイナーゼ ,  基質 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  アミロイド ,  Alzheimer病 ,  アミロイドβタンパク質 ,  ビオチニル化 ,  ペプチド ,  ヒト ,  芳香族ケトン ,  芳香族塩素化合物 ,  フェノールエーテル ,  カルボン酸エステル ,  H4細胞 ,  *γセクレターゼ ,  *非ステロイド性消炎鎮痛薬 ,  アミロイドβ42 ,  APP ,  タンパク質 ,  糖タンパク質 ,  動物タンパク質
準シソーラス用語： *非ステロイド系消炎薬 ,  Aβ42 ,  アミロイド前駆蛋白質

分類 (1件)： その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U)

物質索引 (1件)： フェノフィブラート

タイトルに関連する用語 (2件)： 基質 ,  標的