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J-GLOBAL ID：200902269857245351   整理番号：09A1024898

タンキラーゼの阻害はアキシンを安定化し,Wntシグナル伝達を阻害する

Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling

著者 (36件)： HUANG Shih-Min A. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  MISHINA Yuji M. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  LIU Shanming (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  CHEUNG Atwood (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  STEGMEIER Frank (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  MICHAUD Gregory A. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  CHARLAT Olga (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  WIELLETTE Elizabeth (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  ZHANG Yue (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  WIESSNER Stephanie (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  HILD Marc (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  SHI Xiaoying (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  WILSON Christopher J. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  MICKANIN Craig (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  MYER Vic (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  FAZAL Aleem (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  TOMLINSON Ronald (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  SERLUCA Fabrizio (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  SHAO Wenlin (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  CHENG Hong (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  SHULTZ Michael (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  RAU Christina (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  SCHIRLE Markus (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  SCHLEGL Judith (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  GHIDELLI Sonja (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  FAWELL Stephen (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  LU Chris (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  CURTIS Daniel (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  KIRSCHNER Marc W. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LENGAUER Christoph (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  FINAN Peter M. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  TALLARICO John A. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  BOUWMEESTER Tewis (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  PORTER Jeffery A. (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA) ,  BAUER Andreas (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  CONG Feng (Novartis Inst. for Biomedical Res., Massachusetts, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 461  号： 7264  ページ： 614-620  発行年： 2009年10月01日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Wnt経路の転写因子β-カテニンの安定性は,多くのサブユニットからなる分解複合体によって厳密に調節されている。Wnt経路の活性の調節異常は多くのがんと関連があるとされていることから,この経路は抗がん療法の格好の標的とされている。しかしながら,Wnt経路を標的とする阻害剤の開発は,低分子での阻害に適した経路構成因子の数が少数であることが妨げとなっていた。今回我々は,化学遺伝学的スクリーニング系を使い,β-カテニンを介した転写を選択的に阻害する低分子XAV939を同定した。XAV939は,分解複合体の濃度制限因子であるアキシンの安定化によって,β-カテニンの分解を促す。定量的な化学プロテオミクス法を用い,XAV939がポリADPリボシル化酵素タンキラーゼ1およびタンキラーゼ2を阻害することによって,アキシンを安定化することがわかった。タンキラーゼのこの2つのアイソフォームは,アキシンの高度に保存されたドメインと相互作用し,ユビキチン-プロテアソーム経路を介するアキシンの分解を促進する。したがって,今回の研究結果は,アキシンタンパク質の恒常性の調節機構を探る新たな手がかりとなり,また,Wnt経路を標的とする治療法に新たな方向性を示している。Copyright Nature Publishing Group 2009

シソーラス用語： *ADPリボシルトランスフェラーゼ ,  細胞情報伝達 ,  酵素阻害 ,  *酵素阻害剤 ,  ユビキチン ,  プロテアソーム ,  タンパク質分解 ,  カテニン ,  転写因子
準シソーラス用語： Wnt情報伝達 ,  βカテニン ,  アキシン ,  *タンキラーゼ

分類 (1件)： 細胞生理一般  (EF02010S)

物質索引 (1件)： XAV-939

タイトルに関連する用語 (5件)： タンキラーゼ ,  阻害 ,  アキシン ,  安定化 ,  Wntシグナル伝達