スフィンゴシンキナーゼアイソフォームはセラミド蓄積及びAkt活性化を介してヒト大腸癌細胞のオキサリプラチン感受性を調節する

NEMOTO Satoshi; NAKAMURA Mitsuhiro; OSAWA Yosuke; KONO Saki; ITOH Yoshinori; OKANO Yukio; MURATE Takashi; HARA Akira; UEDA Hiroshi; NOZAWA Yoshinori; BANNO Yoshiko

文献

J-GLOBAL ID：200902279612866925 整理番号：09A0487085

スフィンゴシンキナーゼアイソフォームはセラミド蓄積及びAkt活性化を介してヒト大腸癌細胞のオキサリプラチン感受性を調節する

Sphingosine Kinase Isoforms Regulate Oxaliplatin Sensitivity of Human Colon Cancer Cells through Ceramide Accumulation and Akt Activation

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資料名：
巻： 284 号： 16 ページ： 10422-10432 発行年： 2009年04月17日
JST資料番号： E0038A ISSN： 0021-9258 CODEN： JBCHA3 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

スフィンゴシンキナーゼ(SPHK)1及びSPHK2活性の異なる大腸癌細胞を用い,薬剤感受性及び薬剤耐性大腸癌細胞のセラミドレベル及びSPHKアイソフォーム活性を比較した。SPHK1及びSPHK2発現の高いRKO細胞はオキサプラチンに対し耐性が高かった。内因性セラミドレベルの変化はL-オキサプラチン(OHP)感受性と関連し,セラミド生成の増加はスフィンゴミエリンの中性スフィンゴミエリナーゼ触媒による加水分解に由来した。中性スフィンゴミエリナーゼにより生成するセラミドはL-OHP感受性HCT116細胞では5μg/mlのL-OHP処理でC16,C24,C24:1セラミドが生成したが,RKO細胞ではセラミドは生成しなかった。HCT116細胞ではL-OHPによりカスパーゼも誘導され,アポトーシスが高進したL-OHPにより誘導されるカスパーゼ-3/7活性の変化はセラミド生成と相関し,スフィンゴ脂質代謝酵素はL-OHP誘導カスパーゼ-3/7活性化及び薬物感受性で重要な役割を果たしていた。SKIによるSPHK活性の阻害はC16セラミドの蓄積を増加させ,SPHK1及びSPHK2ノックダウン細胞でL-OHPによるAktリン酸化が減少し,L-OHP誘導p53及びp21蛋白質発現が増加した。SPHKアイソフォーム及び中性スフィンゴミエリナーゼはセカンドメッセンジャー系セラミド形成を調節することにより薬剤耐性付与に関与した。

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細胞生理一般 , 抗腫よう薬の基礎研究

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