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J-GLOBAL ID：200902283585590120   整理番号：08A1053532

ALKの活性化変異は神経芽細胞腫の治療標的となる

Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma

著者 (24件)： GEORGE Rani E. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SANDA Takaomi (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  HANNA Megan (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  HANNA Megan (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  FROEHLING Stefan (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LUTHER William, II (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ZHANG Jianming (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  AHN Yebin (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ZHOU Wenjun (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LONDON Wendy B. (Univ. Florida, Florida, USA) ,  MCGRADY Patrick (Univ. Florida, Florida, USA) ,  XUE Liquan (St. Jude Children’s Res. Hospital, Tennessee, USA) ,  ZOZULYA Sergey (ChemBridge Res. Lab. Inc., California, USA) ,  GREGOR Vlad E. (ChemBridge Res. Lab. Inc., California, USA) ,  WEBB Thomas R. (St. Jude Children’s Res. Hospital, Tennessee, USA) ,  GRAY Nathanael S. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  GILLILAND D. Gary (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  DILLER Lisa (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  GREULICH Heidi (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  GREULICH Heidi (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  MORRIS Stephan W. (St. Jude Children’s Res. Hospital, Tennessee, USA) ,  MEYERSON Matthew (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  MEYERSON Matthew (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  LOOK A. Thomas (Harvard Medical School, Massachusetts, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 455  号： 7215  ページ： 975-978  発行年： 2008年10月16日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 神経芽細胞腫は,末梢交感神経系の胎児性腫瘍の1つで,小児がんによる死亡のおよそ15%を占める。高リスクな神経芽細胞腫は急速に進行し,強力な骨髄破壊的化学療法でさえも再発の頻度が高く,ほとんどの場合,死に至る。本論文で我々は,原発性神経芽細胞腫の8%で,受容体型チロシンキナーゼをコードするALK遺伝子にこれまでに知られていない変異を見いだしたことを報告する。5つの非同義的な遺伝子配列変異がALKのキナーゼドメインに同定された。そのうち3つは体細胞系列で,2つは生殖細胞系列であった。最も頻度の高い変異であるF1174Lは,3つの異なった神経芽細胞腫の細胞株でも見いだされた。野生型ALKの相補的DNA(cDNA)ではなく,ALKのF1174LとR1275Q変異体をコードするcDNAは,インターロイキン-3依存性のマウス造血細胞であるBa/F3細胞を,サイトカイン非依存性増殖へ形質転換させた。これらの変異体を発現するBa/F3細胞は,ALKの低分子阻害剤であるTAE684に対して感受性を示した。さらに,F1174L変異を有する2種類のヒト神経芽細胞腫細胞株も,この阻害剤に対して感受性であった。細胞毒性とアポトーシス量の増加との関連が,TdTを介するdUTPニック末端標識(TUNEL)法で示された。F1174L変異を有する神経芽細胞腫細胞株では,ショートヘアピンRNA(shRNA)を用いてALKの発現をノックダウンすることによってもアポトーシスが引き起こされ,細胞増殖が阻害された。したがって,受容体型チロシンキナーゼALKの活性化対立遺伝子が,原発性神経芽細胞腫腫瘍および確立された神経芽細胞腫細胞株に存在しており,低分子化合物によるALK阻害に感受性をもたらして,この疾患の標的治療の分子レベルでの根拠を示している。Copyright Nature Publishing Group 2008

シソーラス用語： *遺伝子 ,  *神経芽腫 ,  受容体型チロシンキナーゼ ,  ミスセンス突然変異 ,  細胞形質転換 ,  癌遺伝子 ,  培養細胞 ,  酵素阻害剤 ,  細胞毒性 ,  アポトーシス ,  体細胞 ,  生殖細胞 ,  抗腫瘍作用 ,  抗腫瘍薬 ,  腫瘍細胞 ,  *ALK遺伝子 ,  BaF3細胞 ,  分化 ,  発生生理
準シソーラス用語： *神経芽細胞腫

分類 (2件)： 遺伝的変異  (EC01030Y) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (1件)： TAE-684

タイトルに関連する用語 (5件)： ALK ,  活性化 ,  変異 ,  神経芽細胞腫 ,  治療標的