凝固カスケードの選択的阻害に有用な置換多環式アリールおよびヘテロアリールピラジノン

発明者： , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：青山葆 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-618251
公開番号（公開出願番号）：特表2002-544264
出願日： 2000年05月18日
公開日（公表日）： 2002年12月24日
要約：

【要約】本発明は凝固カスケードのセリンプロテアーゼ阻害剤として有用な置換多環式アリールおよびヘテロアリールピラジノン化合物、冠動脈および脳血管疾患をはじめとする種々の血栓症状を予防および治療する抗凝固療法のための化合物、組成物および方法に関する。

請求項（抜粋）：

式:【化1】を有する化合物、またはその医薬上許容される塩{式中、 Bは式(V):【化2】 (V)であり、ここでD1、D2、J1、J2およびK1はC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から独立に選択され(ただし、2以上が共有結合であることはなく、D1、D2、J1、J2およびK1の2以上がOであることはなく、D1、D2、J1、J2およびK1の2以上がSであることはなく、D1、D2、J1、J2およびK1の2つがOおよびSであるときD1、D2、J1、J2およびK1の1つが共有結合でなければならず、かつ、D1、D2、J1、J2およびK1の5以上がNであることはない); R9、R10、R11、R12、R13、R32、R33、R34、R35およびR36はヒドリド、アセトアミド、ハロアセトアミド、アミジノ、グアニジノ、アルキレンジオキシ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、およびシアノからなる群から独立に選択され; R16、R19、R32、R33、R34、R35およびR36は所望により独立にQbであり(ただし、R16およびR19の2つが同時にQbであることはなく、QbはQbeである); Bは所望によりヒドリド、トリアルキルシリル、C2-C8アルキル、C3-C8アルキレニル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、およびC2-C8ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、基Bの各員は所望により、BとAの結合点から6原子以内のいずれかの炭素においてR32、R33、R34、R35およびR36からなる群の1以上で置換されていてもよく; Bは所望によりC3-C12シクロアルキルおよびC4-C9飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各環炭素は所望によりR33で置換されていてもよく、BとAの結合点の環炭素以外の環炭素は所望によりオキソで置換されていてもよく(ただし、2以上の環炭素が同時にオキソで置換されることはない)、結合点の炭素原子に隣接している環炭素および窒素は所望によりR9またはR13で置換されていてもよく、R9位に隣接していて結合点から2原子の環炭素または窒素原子は所望によりR10で置換されていてもよく、R13位に隣接していて結合点から2原子の環炭素または窒素は所望によりR12で置換されていてもよく、結合点から3原子であってR10位に隣接している環炭素または窒素は所望によりR11で置換されていてもよく、結合点から3原子であってR12位に隣接している環炭素または窒素は所望によりR33で置換されていてもよく、かつ、結合点から4原子であってR11およびR33に隣接している環炭素または窒素は所望によりR34で置換されていてもよく; Aは一重共有結合、(W7)rr-(CH(R15))paおよび(CH(R15))pa-(W7)rrからなる群から選択され(ここで、rrは0〜1から選択される整数であり、paは0〜6から選択される整数であり、かつ、W7はO、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)、およびN(R7)からなる群から選択され、ただしrrおよびpaからなる群の2以上が同時に0であることはない); R7はヒドリド、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群から選択され; R15はヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され; ΨはNHおよびNOHからなる群から選択され; R1はヒドリド、アルキル、アルケニル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアミノ、チオール、およびアルキルチオからなる群から選択され; R2はZ0-Qであり; Z0は一重共有結合、(CR41R42)q(ここで、qは1〜3から選択される整数である)、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p(ここで、gおよびpは0〜3から独立に選択される整数であり、W0はO、S、C(O)、S(O)、N(R41)およびON(R41)からなる群から選択される)、ならびに(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h(ここで、eおよびhは0〜1から独立に選択される整数であり、W22はCR41=CR42、1,2-シクロプロピル、1,2-シクロブチル、1,2-シクロヘキシル、1,3-シクロヘキシル、1,2-シクロペンチル、1,3-シクロペンチル、2,3-モルホリニル、2,4-モルホリニル、2,6-モルホリニル、3,4-モルホリニル、3,5モルホリニル、1,2-ピペラジニル、1,3-ピペラジニル、2,3-ピペラジニル、2,6-ピペラジニル、1,2-ピペリジニル、1,3-ピペリジニル、2,3-ピペリジニル、2,4-ピペリジニル、2,6-ピペリジニル、3,4-ピペリジニル、1,2-ピロリジニル、1,3-ピロリジニル、2,3-ピロリジニル、2,4-ピロリジニル、2,5-ピロリジニル、3,4-ピロリジニル、2,3-テトラヒドロフラニル、2,4-テトラヒドロフラニル、2,5-テトラヒドロフラニル、および3,4-テトラヒドロフラニルからなる群から選択され(ただし、Z0はピラジノン環に直接結合している); R41およびR42はアミジノ、ヒドロキシアミノ、ヒドリド、ヒドロキシ、アミノ、およびアルキルからなる群から独立に選択され; Qはヒドリド(ただし、Z0は一重共有結合以外のものである)、および式(II)からなる群から選択され:【化3】 (II) ここで、D1、D2、J1、J2およびK1はC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から独立に選択され(ただし、2以上が共有結合であることはなく、D1、D2、J1、J2およびK1の2以上がOであることはなく、D1、D2、J1、J2およびK1の2以上がSであることはなく、D1、D2、J1、J2およびK1の2つがOおよびSであるときD1、D2、J1、J2およびK1の1つが共有結合でなければならず、かつ、D1、D2、J1、J2およびK1の5以上がNであることはない)、ただし、R9、R10、R11、R12およびR13は炭素の4価性、窒素の3価性、硫黄の2価性、および酸素の2価性を維持するように各々独立に選択され; Kは(CR4aR4b)n(ここで、nは1〜2から選択される整数である)であり; R4aおよびR4bはハロ、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され; Kが(CR4aR4b)nであるときE0はE1であり、ここでE1は一重共有結合、C(O)、C(S)、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、S(O)2、(R7)NS(O)2およびS(O)2N(R7)からなる群から選択され; Y0は式(IV):【化4】 (IV)であり、ここでD5、D6、J5およびJ6はC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から独立に選択され(ただし、2以上が共有結合であることはなく、K2はCであり、D5、D6、J5およびJ6の2以上がOであることはなく、D5、D6、J5およびJ6の2以上がSであることはなく、D5、D6、J5およびJ6の2つがOおよびSであるときD5、D6、J5およびJ6の1つが共有結合でなければならず、かつ、D5、D6、J5およびJ6の5以上がNであることはない); R16、R17、R18およびR19はヒドリド、アミジノ、グアニジノ、カルボキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシアミノ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシアルキル、カルボアルコキシ、およびシアノからなる群から独立に選択され; QbはNR20R21、アミノアルキレニル、Qbe(ここで、Qbeはヒドリドである)、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、およびC(NR25)NR23R24からなる群から選択され(ただし、R20およびR21の2つが同時にヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであることはなく、かつ、R23およびR24の2つが同時にヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであることはない); R20、R21、R23、R24、R25およびR26はヒドリド、アルキル、ヒドロキシ、アミノアルキレニル、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され; Qsは一重共有結合、(CR37R38)b(ここで、bは1〜4から選択される整数である)、および(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d(ここで、cおよびdは1〜3から独立に選択される整数であり、W1はC(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、およびN(R14)からなる群から選択され、ただし、R14はNと直接結合しているときはハロ以外のものから選択され、かつ、(CR37R38)bおよび(CH(R14))cはE0と結合している)からなる群から選択され; R14はヒドリド、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され; R37およびR38はヒドリド、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立に選択され; R38は所望によりアロイルおよびヘテロアロイルからなる群から選択され; Y0は所望によりQb-Qssであり(ここで、Qssは(CH(R14))e-W2-(CH(R15))hであり、eおよびhは1〜2から独立に選択される整数であり、W2はCR4a=CR4bであり、ただし(CH(R14))eはE0と結合している); Y0は所望によりQb-QssssおよびQb-Qsssrからなる群から選択され、ここで、Qssssは(CH(R38))r-W5であり、Qsssrは(CH(R38))r-W6であり、rは1〜2から選択される整数であり、W5およびW6は1,4-インデニル、1,5-インデニル、1,6-インデニル、1,7-インデニル、2,7-インデニル、2,6-インデニル、2,5-インデニル、2,4-インデニル、3,4-インデニル、3,5インデニル、3,6-インデニル、3,7-インデニル、2,4-ベンゾフラニル、2,5-ベンゾフラニル、2,6-ベンゾフラニル、2,7-ベンゾフラニル、3,4-ベンゾフラニル、3,5-ベンゾフラニル、3,6-ベンゾフラニル、3,7-ベンゾフラニル、2,4-ベンゾチオフェニル、2,5-ベンゾチオフェニル、2,6-ベンゾチオフェニル、2,7-ベンゾチオフェニル、3,4-ベンゾチオフェニル、3,5-ベンゾチオフェニル、3,6-ベンゾチオフェニル、3,7-ベンゾチオフェニル、2,7-イミダゾ(1,2-a)ピリジニル、3,4-イミダゾ(1,2-a)ピリジニル、3,5-イミダゾ(1,2-a)ピリジニル、3,6-イミダゾ(1,2-a)ピリジニル、3,7-イミダゾ(1,2-a)ピリジニル、2,4-インドリル、2,5-インドリル、2,6-インドリル、2,7-インドリル、3,4-インドリル、3,5-インドリル、3,6インドリル、3,7-インドリル、1,4-イソインドリル、1,5-イソインドリル、1,6-イソインドリル、2,4-イソインドリル、2,5-イソインドリル、2,6-イソインドリル、2,7-イソインドリル、1,3-イソインドリル、3,4インダゾリル、3,5-インダゾリル、3,6-インダゾリル、3,7-インダゾリル、2,4-ベンズオキサゾリル、2,5-ベンズオキサゾリル、2,6-ベンズオキサゾリル、2,7-ベンズオキサゾリル、3,4-ベンズイソキサゾリル、3,5-ベンズイソキサゾリル、3,6-ベンズイソキサゾリル、3,7-ベンズイソキサゾリル、1,4-ナフチル、1,5-ナフチル、1,6-ナフチル、1,7-ナフチル、1,8-ナフチル、2,4-ナフチル、2,5-ナフチル、2,6-ナフチル、2,7-ナフチル、2,8-ナフチル、2,4-キノリニル、2,5-キノリニル、2,6-キノリニル、2,7-キノリニル、2,8-キノリニル、3,4-キノリニル、3,5-キノリニル、3,6-キノリニル、3,7-キノリニル、3,8-キ・・・

IPC (19件)：

C07D241/18 , A61K 31/4965 , A61K 31/497 , A61K 31/502 , A61K 31/506 , A61K 31/5377 , A61P 7/02 , A61P 43/00 111 , C07D241/20 , C07D401/04 , C07D401/12 , C07D401/14 , C07D403/12 , C07D405/04 , C07D405/12 , C07D405/14 , C07D409/04 , C07D413/12 , C07D417/12

FI (19件)：

Fターム (35件)：

4C063AA01 , 4C063AA03 , 4C063BB02 , 4C063BB03 , 4C063BB09 , 4C063CC34 , 4C063CC51 , 4C063CC62 , 4C063CC81 , 4C063CC92 , 4C063DD12 , 4C063DD23 , 4C063DD25 , 4C063DD28 , 4C063DD29 , 4C063DD34 , 4C063EE01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC48 , 4C086BC50 , 4C086BC68 , 4C086BC73 , 4C086BC82 , 4C086GA02 , 4C086GA04 , 4C086GA07 , 4C086GA08 , 4C086MA01 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZA40 , 4C086ZA54 , 4C086ZC20

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