トロンビン阻害剤のプロドラッグ

発明者： , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：高木千嘉 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平9-523571
公開番号（公開出願番号）：特表2000-504313
出願日： 1996年12月17日
公開日（公表日）： 2000年04月11日
要約：

【要約】特にトロンビンの阻害が必要な症状(例えば血栓症)の治療においてトロンビンのようなトリプシン様プロテアーゼの阻害剤のプロドラッグとして、または抗凝固剤として有用な式IR1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (I)(式中、R1およびR2は本明細書で定義された意味を有する)の化合物が提供される。

請求項（抜粋）：

1.式I R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (I) 〔式中、R1は-R3、-A1C(O)N(R4)R5または-A1C(O)OR4であり; A1はC1-5アルキレンであり; R2(Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の1個と置換する)はOH、OC(O)R6、C(O)OR7またはC(O)OCH(R8)OC(O)R9であり; R3はH、C1-10アルキルまたはC1-3アルキルフェニル(後者の基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される)であり; R4およびR5は独立してH、C1-6アルキル、フェニル、2-ナフチルであり、あるいはR1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し; R6はC1-17アルキル、フェニルまたは2-ナフチル(これらはすべて場合によりC1-6アルキルまたはハロゲンにより置換される)であり; R7は2-ナフチル、フェニル、C1-3アルキルフェニル(後者の3つの基は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される)、またはC1-12アルキル(後者の基は場合によりC1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換される)であり; R8はHまたはC1-4アルキルであり;そして R9は2-ナフチル、フェニル、C1-6アルコキシまたはC1-8アルキル(後者の基は場合によりハロゲン、C1-6アルコキシまたはC1-6アシルオキシにより置換される)である。但し、R1がR3であり、R3がベンジル、メチル、エチル、n-ブチルまたはn-ヘキシルであり、そしてR2がC(O)OR7である場合、R7はベンジルではない。〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。2.R1が-A1C(0)N(R4)R5である場合、A1はC1-3アルキレンである請求項1記載の式Iの化合物。3.R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R4はHまたはC1-6アルキルである請求項1または2記載の式Iの化合物。4.R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R5はC1-6アルキルまたはC4-6シクロアルキルである請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物。5.R1が-A1C(O)N(R4)R5である場合、R4およびR5は一緒になってピロリジニルである請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物。6.A1はC1-3アルキレンであり、R4はHまたはC1-3アルキルであり、そしてR5はC2-6アルキルまたはC5-6シクロアルキルであり、またはR4およびR5は一緒になってピロリジニルである請求項2〜5の何れかの項記載の式Iの化合物。7.R1が-A1C(O)OR4である場合、A1はC1-5アルキレンである請求項1記載の式Iの化合物。8.R1が-A1C(O)OR4である場合、R4はC1-6アルキルである請求項1〜7記載の式Iの化合物。9.A1はC1-5アルキレンであり、そしてR4はC1-4アルキルである請求項7または8記載の式Iの化合物。10.R1がR3である場合、R3はH、C1-10アルキル(後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして/あるいは部分的に環状または環状である)、またはC1-3アルキルフェニル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である)である請求項1記載の式Iの化合物。11.R1はH、直鎖状C1-10アルキル、分枝状C3-10アルキル、部分的に環状のC4-10アルキル、C4-10シクロアルキル、場合により置換される直鎖状C1-3アルキルフェニル、場合により置換される分枝状C3アルキルフェニルである請求項1または10記載の化合物。12.R1は直鎖状C1-6アルキル、C6-10シクロアルキル、または場合により置換される直鎖状C1-3アルキルフェニルである請求項11記載の化合物。13.R2はOHである請求項1〜12の何れかの項記載の式Iの化合物。14.R2がOC(O)R6である場合、R6は場合により置換されるフェニルまたはC1-17アルキル(後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして/あるいは飽和または不飽和である)である請求項1〜12の何れかの項記載の式Iの化合物。15.R6は場合により置換されるフェニル、直鎖状C1-4アルキル、分枝状C3-4アルキルまたはシス-オレイルである請求項14記載の化合物。16.R6は直鎖状C1-3アルキルまたは分枝状C3アルキルである請求項15記載の化合物。17.R2がC(O)OR7である場合、R7は場合により置換されるフェニル、C1-12アルキル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして/あるいは飽和または不飽和である)、またはC1-3アルキルフェニル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である)である請求項1〜12の何れかの項記載の式Iの化合物。18.R7は場合により置換され、そして/または場合により不飽和の直鎖状C1-4アルキル;場合により置換され、そして/または場合により不飽和の分枝状C3-4アルキル;場合により置換されるフェニル、場合により置換される直鎖状C1-3アルキルフェニル、または場合により置換される分枝状C3アルキルフェニルである請求項17記載の化合物。19.R7は場合により置換される直鎖状C1-4アルキル、場合により置換される分枝状C3-4アルキル、場合により置換される直鎖状C1-3アルキルフェニルまたは分枝状C3アルキルフェニルである請求項18記載の化合物。20.R2がC(O)OCH(R8)OC(O)R9である場合、R8はHまたはメチルである請求項1〜12の何れかの項記載の式Iの化合物。21.R2がC(0)OCH(R8)OC(O)R9である場合、R9はフェニル、またはC1-8アルキル(後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして/あるいは環状または部分的に環状である)である請求項1〜12の何れかの項または項20記載の式Iの化合物。22.R8はHまたはメチルであり、そしてR9はフェニル、C5-7シクロアルキル、直鎖状C1-6アルキル、分枝状C3-6アルキルまたは部分的に環状のC7-8アルキルである請求項20または21記載の式Iの化合物。23.R8はHであり、そしてR9はC5-7シクロアルキル、直鎖状C1-6アルキルまたは部分的に環状のC7-8アルキルである請求項22記載の化合物。24.R1がR3であり、そしてR3が場合により置換されるC1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はC1-6アルキルである請求項1〜23の何れかの項記載の化合物。25.置換基はメチルである請求項24記載の化合物。26.R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるC1-12アルキルである場合、任意の置換基はハロゲンおよびC1-6アルコキシから選択される請求項1〜25の何れかの項記載の化合物。27.置換基はクロロおよびメトキシから選択される請求項26記載の化合物。28.R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるフェニルである場合、任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される請求項1〜27の何れかの項記載の化合物。29.置換基はメチル、メトキシおよびクロロから選択される請求項28記載の化合物。30.R2がC(O)OR7であり、そしてR7が場合により置換されるC1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はニトロである請求項1〜29の何れかの項記載の化合物。31.EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; tBuOOCCH2-(R)CgL-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu; PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc; HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-シス-オレイル; シクロオクチル-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me): BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh: BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc: MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);および EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 である請求項1記載の化合物。32.EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; シクロオクチル-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;および EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OA・・・

IPC (4件)：

C07K 5/065 , A61P 7/02 , A61K 38/55 , C07K 1/02

FI (4件)：

C07K 5/065 , A61K 31/00 607 A , C07K 1/02 , A61K 37/64

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