C型肝炎NS3プロテアーゼインヒビター

発明者： ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：中村稔 (外9名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平10-543648
公開番号（公開出願番号）：特表2001-521516
出願日： 1998年04月16日
公開日（公表日）： 2001年11月06日
要約：

【要約】C型肝炎NS3プロテアーゼインヒビターの構造を表す特定のファルマコフォアプロファイルが開示される。該酵素とデプシペプチド基質とのマッピング研究から得られた結果は、具体的なファルマコフォア結合プロファイルの作成を可能にする。本モチーフを有する化合物はC型肝炎NS3プロテアーゼインヒビターであることがわかった。該インヒビターは、C型肝炎の治療に用いる。

請求項（抜粋）：

基質としてのHCV NS3 J8によって認識される化合物であって、C型肝炎NS3プロテアーゼインヒビターとしての生物活性を有し、かつ該HCV NS3 J8触媒活性部位の少なくともP5-P4-P3-P2ポケットと相互作用する、アミノ酸残基(又はその全部又は一部が非ペプチドのミメティック)によって各々示される少なくとも4種の化学官能性を有し、前記官能性が下記のモチーフ:モチーフ1 陰イオン性-疎水性-疎水性-疎水性モチーフ2 陰イオン性-疎水性-芳香族-疎水性モチーフ3 陰イオン性-疎水性-芳香族又は疎水性-陰イオン性(ここで、疎水性の特徴は* 原子が表面接近性を有するようなコンホメーションでいかなる濃度の電荷(荷電原子又は電気陰性原子)にも隣接しない相接する原子セット、例えば、フェニル、シクロアルキル、イソプロピル及びメチル(これはリシル又はグルタミニルアミノ酸側鎖のような部分的疎水性を有する残基を含んでもよい)として定義され;陰イオン性の特徴は* 生理的pHで脱プロトンするらしい原子又は原子団、例えば、トリフルロメチルスルホンアミド水素、スルホン酸(酸素3個の中心)、ホスホン酸(酸素3個の中心)、スルフィン酸、カルボン酸又はホスフィン酸(酸素2個の中心)、テトラゾール及び正電荷に隣接していない負電荷として定義され;芳香環の特徴は* 5又は6員原子を有する適合している芳香環として定義される、及び(i) 少なくとも次の化学的特徴からなるファルマコフォアはモチーフ1を記載するために用いられる:3つの疎水性の特徴及び1つの陰イオン性の特徴、ここで、該疎水性の特徴は半径1.7Å(2.7Å以下)の球で表され;該陰イオン性の特徴も同様に半径1.7Å(2.7Å以下)の球で表され;各特徴の絶対球中心位置は* 陰イオン性1のカルテシアンXYZ座標は-8.207、-3.059、-3.78である* 疎水性2の座標は-2.975、4.725、-0.229である* 疎水性3の座標は6.065、2.205、3.991である* 疎水性4の座標は3.385、-2.935、-1.149であると記載され;これらの距離と角度の束縛は図2に記載されている;(ii) 少なくとも次の化学的特徴からなるファルマコフォアはモチーフ2を記載するために用いられる:2つの疎水性の特徴、1つの陰イオン性の特徴及び1つの芳香環の特徴、ここで、該疎水性の特徴は半径1.7Å(2.7Å以下)の球で表され;該陰イオン性の特徴も同様に半径1.7Å(2.7Å以下)の球で表され;該芳香環は中心が3.1Å離れている2つの同じサイズの球(半径1.6〜2.0Å)として表され、一方の球は芳香環部分の位置に対応し、もう一方は芳香環系のπ電子の積み重ねの突出点に対応し;各特徴の球中心の絶対位置は* 陰イオン性1のカルテシアンXYZ座標は4.907、-1.284、3.039である* 疎水性2の座標は1.496、3.212、-3.793である* 疎水性3の座標は-4.324、-4.228、-3.313である* 芳香環中心4の座標は-0.798、-1.230、2.330である* 芳香環突出点5の座標は-4.324、-4.228、-3.313であると記載され;これらの距離と角度の束縛は図4と図5に記載されている;(iii) 少なくとも次の化学的特徴からなるファルマコフォアはモチーフ3を記載するために用いられる:2つの疎水性の特徴及び2つの陰イオン性の特徴、ここで、該疎水性の特徴は半径1.7Å(2.7Å以下)の球で表され;該陰イオン性の特徴も同様に半径1.7Å(2.7Å以下)の球で表され;各特徴の絶対球中心位置は* 陰イオン性1のカルテシアンXYZ座標は-8.551、0.769、-0.895である* 疎水性2の座標は-0.697、1.087、-5.655である* 陰イオン性3の座標は6.098、1.653、4.709である* 疎水性4の座標は0.503、-2.453、2.784であると記載され;これらの距離と角度は図7に記載されている;及び(iv) 3種のモチーフ全てについて、特徴間の全ての距離に対する許容量は+/-0.5Åであり、全ての幾何学的角度に対する許容量は+/-20°である。)からなる群より選ばれたファルマコフォアモチーフを与える、前記化合物。

IPC (4件)：

C07K 5/113 , A61K 38/55 , A61P 1/16 , A61P 31/12

FI (4件)：

C07K 5/113 , A61P 1/16 , A61P 31/12 , A61K 37/64

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