ジアシル-置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

発明者： , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：高木千嘉 (外2名)
公報種別：公開公報
出願番号（国際出願番号）：特願平6-219635
公開番号（公開出願番号）：特開平7-082234
出願日： 1994年08月23日
公開日（公表日）： 1995年03月28日
要約：

【要約】 (修正有)【構成】式Iのジアシル-置換されたグアニジンがおよびその医薬的に許容し得る塩に関する。X(1)及びX(2)は〔T1は0〜4であり、R(A)及びR(B)は水素、Hal、CN、OR(106)、(O)(シクロ)(フルオロ)アルキル、NR(107)R(108)、フェニルまたはベンジルである〕であるか、またはX(1)及びX(2)は、〔式中、T2a及びT2bは、相互に独立して、0、1または2であり、二重結合は、EまたはZ配置をあることができる〕であるか、またはX(1)及びX(2)は、である。【効果】細胞のNa+/H+交換機構を阻害する結果として、虚血により誘発されるすべての急性または慢性の損傷またはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患治療薬剤として使用される。梗塞の予防および治療及び狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するのに適している。

請求項（抜粋）：

式I【化1】のジアシル-置換されたグアニジンおよびその医薬的に許容し得る塩。上記式において、X(1)およびX(2)は【化2】〔式中、T1は、0、1、2、3または4であり、R(A)およびR(B)は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR(106)、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1、NR(107)R(108)、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(109)R(110)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(109)およびR(110)は水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである)であり、zlは、0、1、2、3または4であり、zkは、0または1であり、zmは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、R(106)は、水素、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-パーフルオロアルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニルまたはベンジル(芳香族基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(111)R(112)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(111)およびR(112)は水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである)であり、R(107)およびR(108)は、相互に独立してR(106)として定義された通りであるか、またはR(107)およびR(108)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N-CH3またはN-ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるか、またはX(1)およびX(2)は、【化3】〔式中、T2aおよびT2bは、相互に独立して、0、1または2であり、そしてこの場合二重結合は、EまたはZ配置を有することができる〕であるか、またはX(1)およびX(2)は、【化4】〔式中、T3は、0、1または2であり、U、YYおよびZは相互に独立してCまたはNであり、そしてこの場合、U、YYおよびZは次の数の置換分を有していてもよく、 U、YYまたはZ 環中の二重結合に結合許容される置換分の数 C 有 1 C 無 2 N 有 0 N 無 1R(D)は、水素、(C1-C8)-アルキルまたは(C1-C8)-パーフルオロアルキルであり、R(U1)、R(U2)、R(Y1)、R(Y2)、R(Z1)およびR(Z2)は、相互に独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR(114)、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1′、NR(115)R(116)、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(117)R(118)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されており、そしてR(117)およびR(118)は水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである)であり、zkaは、0または1であり、zlaは、0、1、2、3または4であり、zmaは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、R(114)は、水素、(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)-パーフルオロアルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(119)R(120)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(119)およびR(120)は、水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである)であり、R(115)およびR(116)は、相互に独立してR(114)として定義された通りであるかまたはR(115)およびR(116)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N-CH3またはN-ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であるが、しかしながら、構成Uが窒素(N)であり、YYが窒素(N)でありそしてZが炭素である場合は除外される〕であり、R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、水素、F、Cl、Br、I、-C≡N、Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1)、R(110a)-SOzbm、R(110b)R(110c)N-CO、R(111a)-COまたはR(112a)R(113a)N-SO2-〔式中、パーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であり、Xは水素、SまたはNR(114a)(式中、R(114a)はHまたは(C1-C3)-アルキルである)であり、zoaは、0または1であり、zbmは、0、1または2であり、zpaは、0、1、2、3または4であり、zqaは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、R(110a)、R(110b)、R(111a)およびR(112a)は、独立して、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、-CznH2zn-R(115a)または(C1-C8)-パーフルオロアルキルであり、znは、0、1、2、3または4であり、R(115a)は、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116a)R(117a)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(116a)およびR(117a)は水素、(C1-C4)-パーフルオロアルキルまたは(C1-C4)-アルキルである)であり、またはR(110b)、R(111a)およびR(112a)は、また水素であり、R(110c)およびR(113a)は、独立して水素、(C1-C4)-パーフルオロアルキルまたは(C1-C4)-アルキルであり、またはR(110b)およびR(110c)そしてまたR(112a)およびR(113a)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、硫黄、NH、N-CH3またはN-ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、(C1-C8)-アルキル、-CzalH2zalR(118a)または(C3-C8)-アルケニル〔zalは、0、1、2、3または4であり、R(118a)は、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(119a)R(119b)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(119a)およびR(119b)は、水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである)である〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、(C1-C9)-ヘテロアリール〔この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選ばれる1〜3個の置換分により置換されている〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、-C≡C-R(193)〔式中、R(193)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(194)R(195)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されているフェニルでありそしてR(194)およびR(195)は水素またはCH3である〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、-Y-パラ-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123)、-Y-メタ-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124)または-Y-オルト-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125)〔式中、Yは、酸素、-S-または-NR(122d)-であり、zh、zadおよびzahは、独立して、0または1であり、zi、zj、zk、zae、zaf、zag、zao、zapおよびzakは、独立して0、1、2、3または4であり、(しかしながら、それぞれの場合において、zh、ziおよびzkは、同時に0であることはなく、zad、zaeおよびzagは、同時に0であることはなく、zah、zaoおよびzakは、同時に0であることはない)R(123)、R(124)、R(125)およびR(122d)は、独立して、水素または(C1-C3)-アルキルである〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、SR(129)、-OR(130)、-NR(131)R(132)または-CR(133)R(134)R(135)〔式中、R(129)、R(130)、R(131)およびR(133)は独立して置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群からの1〜3個の置換分により置換された-CzabH2zab-(C1-C9)-ヘテロアリールであり、zabは0、1または2であり、R(132)、R(134)およびR(135)は、相互に独立して、R(129)として定義された通りであるかまたは水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、-W-パラ-(C6H4)-R(196)、-W-メタ-(C6H4)-R(197)または-W-オルト-(C6H4)-R(198)〔式中、R(196)、R(197)およびR(198)は、独立して、(C1-C9)-ヘテロアリール(この基は、CまたはNを経て結合しそして置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)でありそしてWは酸素、SまたはNR(136)-でありそしてR(136)は水素または(C1-C4)-アルキルである〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、R(146)X(1a)-〔式中、X(1a)は、酸素、S、NR(147)、(D=O)A-またはNR(148)C=MN*R(149)-であり、Mは、酸素または硫黄であり、Aは、酸素またはNR(150)であり、Dは、CまたはSOであり、R(146)は、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(CH2)zbz-Czdz-F2zdz+1または-CzxaH2zxa-R(151)であり、zbzは、0または1であり、zdzは、1、2、3、4、5、6または7であり、zxaは、0、1、2、3または4であり、R(151)は、(C3-C8)-シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(152)R(153)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(152)およびR(153)は水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルである)であり、R(147)、R(148)およびR(150)は、独立して、水素、(C1-C4)-アルキルまたは(C1-C4)-パーフルオロアルキルであり、R(149)は、R(146)として定義された通りであり、またはR(146)およびR(147)またはR(146)およびR(148)は、それぞれ、一緒になって、1個のCH2基が酸素、硫黄、NH、N-CH3またはN-ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であり、そしてこの場合、AおよびN*はアルカノイル母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、またはR(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、-SR(164)、-OR(165)、-NHR(166)、-NR(167)R(168)、-CHR(169)R(170)、-CR(154)R(155)OH、-C≡CR(156)、-CR(158)=CR(157)または-〔CR(159)R(160)〕zu-(C=O)-〔CR(161)R(162)〕zv-R(163)〔式中、R(164)、R(165)、R(166)、R(167)およびR(169)は、同一または異なり、-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171)または-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172)(式中、R(171)およびR(172)は、水素またはメチルである)であり、zuは、1、2、3または4であり、zvは、0、1、2、3または4であり、zy、zz、zaa、zabおよびzacは、同一または異なり0、1、2、3または4であり、ztは、1、2、3または4であり、R(168)、R(170)、R(154)およびR(155)は、同一または異なり水素または(C1-C6)-アルキルであり、またはR(169)およびR(170)またはR(154)およびR(155)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって、(C3-C8)-シクロアルキルであり、R(163)は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキルまたは-CzebH2zeb-R(173)であり、zebは、0、1、2、3または4であり、R(156)、R(157)およびR(173)は、独立して、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(174)R(175)(式中、R(174)およびR(175)は水素または(C1-C4)-アルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分・・・

IPC (10件)：

C07C279/20 , A61K 31/155 ABN , A61K 31/185 , C07C277/08 , C07C311/37 , C07C315/04 , C07C317/32 , C07C323/65 , C07C323/67 , C07D233/60 104

引用特許：

出願人引用 (1件)

特表昭59-501717

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