特許

J-GLOBAL ID：200903004033716029

フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法

発明者： ヘッケル アルミン ,  ソイカ ライネル ,  グレール ヴォルフガング ,  ハークスマ エリック ,  ビンデル クラウス ,  ツィンマーマン ライネル
出願人/特許権者： ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
代理人 (1件)： 中村 稔 (外9名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平11-505265
公開番号（公開出願番号）：特表2002-511088
出願日： 1998年06月22日
公開日（公表日）： 2002年04月09日
要約：

【要約】本発明は一般式(式中、A、B、W、Y及びRa〜Rdは請求の範囲第1項に定義されたとおりである)のフェニルアルキル誘導体、これらの互変異性体、立体異性体及び混合物並びにこれらの塩に関するものであり、これらは有益な性質を有する。こうして、上記一般式Iの化合物(式中、Rbが水素原子、ニトロ基またはシアノ基を表す)は一般式Iのその他の化合物を調製するのに有益な中間体生成物であり、また上記一般式Iの化合物(式中、Rbが請求の範囲第1項に記載の必要により置換されていてもよいアミノメチル基またはアミジノ基の一つを表す)並びにこれらの互変異性体及び立体異性体は有益な薬理学的性質、特にトロンビン抑制効果及びトロンビン時間を延長する効果を有する。

請求項（抜粋）：

1.一般式のフェニルアルキル誘導体、これらの互変異性体、立体異性体及び混合物並びにこれらの塩。〔式中、 Raは水素原子、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、ニトロ基、R1NR2基、R1NR2-X-基または(R3X)NR1-基を表し、式中、 R1は水素原子、C1-5-アルキル基(これはフェニル基、カルボキシ基、C1ー4-ア ルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基により置換されていてもよく 、そのアミノカルボニル基のアミノ基は更にC1-4-アルキル基、フェニル-C1ー3 -アルキル基、フェニル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基またはC1ー3-アルコキ シカルボニル-C1-3-アルキル基により一置換または二置換されていてもよく、 またこれらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい)、また は直鎖C2-3-アルキル基(これはアミノ基、C1ー3-アルキルアミノ基、ジ-(C1ー3 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルカノイルアミノ基、フェニルアミノ基、N-ベ ンジルオキシカルボニル-フェニルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基ま たはモルホリノ基により末端で置換されている)を表し、 R2は水素原子、必要により1個または2個のフェニル基またはナフチル基に より置換されていてもよいC1-3-アルキル基、またはフェニル基(これはフッ 素原子、塩素原子もしくは臭素原子または直鎖C2-3-アルキル基(これはアミ ノ基、C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルカノイルアミノ基、ジ- (C1-3-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基 により末端で置換されている)により置換されていてもよい)を表し、 R1及びR2はそれらの間の窒素原子と一緒になって必要によりC1-3-アルキル 基、カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されてい てもよいピロリジノ基もしくはピペリジノ基、2個のC1-3-アルキル基により 置換されたピロリジノ基もしくはピペリジノ基またはモルホリノ基を表し、 R3は直鎖または分岐C1-7-アルキル基(これは1位、2位もしくは3位でフ ェニル基により、または2〜7位でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、 カルボキシ基またはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよ い)、トリフルオロメチル基、フェニル基、ナフチル基またはクロマニル基( これらは夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロ メチル基、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1ー3-アルキル アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基またはアミノカルボニル基により置換 されていてもよく、上記フェニル基、ナフチル基またはクロマニル基は更に1 個〜3個のメチル基により置換されていてもよい)、2個の塩素原子または臭 素原子により置換されたフェニル基もしくはアミノフェニル基、必要により塩 素原子もしくは臭素原子またはメチル基により置換されていてもよいチエニル 基、C3-8-シクロアルキル基、C8-12-ビシクロアルカノン基、キノリル基、イ ソキノリル基またはベンゾイミダゾリル基を表し、または R1及びR3は一緒になって3〜5個の炭素原子を有するn-アルキレン基を表し 、SO2-基またはCO-基に結合されたエチレン基は1,2-フェニレン基により置換 されていてもよく、かつ Xはカルボニル基またはスルホニル基を表し、または RaはまたC2-3-アルカノイル基(これはアルキル部分中でカルボキシ-C1-3-アルキル基またはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されている)及びベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルスルホニル基またはナフチルスルホニル基を表してもよく、 Rbは必要によりC1-10-アルコキシカルボニル基またはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基、シアノ基またはアミノメチル基を表し、 Rc及びRd(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい)は夫々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基もしくはアミノカルボニル基または必要により直鎖C2-4-アルカノイル基(そのアルカノイル部分は末端でカルボキシ基またはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい)により置換されていてもよいアミノ基を表し、 Aは必要により1個または2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいエチレン基、エテニレン基、n-プロピレン基またはn-ブチレン基を表し、 (i)窒素原子に結合されている、必要により1個または2個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよいエチレン基またはn-プロピレン基のメチレン基 はカルボニル基により置換されていてもよく、または (ii)フェニル核に結合されている、必要により1個または2個のC1-3-アル キル基により置換されていてもよいエチレン基またはn-プロピレン基のメチレ ン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基また は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基により置 換されていてもよく、 Bは結合、必要により1個または2個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいメチレン基、エチレン基、エテニレン基またはn-プロピレン基を表し、 (iii)上記メチレン基、エチレン基またはn-プロピレン基中で、Yがカルボ ニル基またはチオカルボニル基を表す場合、メチレン基は酸素原子または必要 によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基により置換され ていてもよく、または (iv)上記エチレン基またはn-プロピレン中で、Yがメチレン基を表す場合、 窒素原子に対し3位または4位のメチレン基は酸素原子または必要により C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されていて もよく、 Wはメチン基または窒素原子を表し、かつ Yはメチレン基、カルボニル基またはチオカルボニル基を表す〕2.Ra、Rc、Rd、A、B、W及びYが請求の範囲第1項に定義されたとおりであり、かつ Rbが必要によりC1-10-アルコキシカルボニル基またはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す請求の範囲第1項に記載の一般式Iのフェニルアルキル誘導体、その光学鏡像体及び塩。3.RaがR1NR2基、R1'NR2'-X基または(R3X)NR1-基を表し、式中、 R1が水素原子、C1-4-アルキル基(これはフェニル基、カルボキシ基、C1ー2-ア ルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基(そのアミノカルボニル基の アミノ基は更にC1-4-アルキル基、フェニル基、ベンジル基、カルボキシ-C1-2 -アルキル基またはC1-2-アルコキシカルボニル-C1-2-アルキル基により一置換 または二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また 異なっていてもよい)により置換されていてもよい)、またはエチル基(これ は末端でアミノ基、アセチルアミノ基、モルホリノ基、フェニルアミノ基また はN-ベンジルオキシカルボニル-フェニルアミノ基により置換されている)を 表し、 R2が水素原子、必要により1個または2個のフェニル基またはナフチル基によ り置換されていてもよいC1-3-アルキル基、シクロヘキシル基または必要によ り塩素原子、2-アミノエチル基もしくは2-アセチルアミノ基により置換されて いてもよいフェニル基を表し、 R1’及びR2’がR1及びR2について先に示された意味を有し、またはそれらの間 の窒素原子と一緒になって必要によりメチル基、カルボキシ基もし くはC1-2-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいピロリジノ基 もしくはピペリジノ基、2個のメチル基により置換されたピロリジノ基もしく はピペリジノ基、またはモルホリノ基を表し、 R3が直鎖または分岐C1-5-アルキル基(これは1位、2位もしくは3位でフェ ニル基、カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換され ていてもよくまたは2位もしくは3位で塩素原子により置換されていてもよい )、トリフルオロメチル基、フェニル基またはナフチル基(これらは夫々の場 合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1ー3- アルキル基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1 -3-アルキル)アミノ基またはアミノカルボニル基により置換されていてもよく 、上記フェニル基は更に1個〜3個のメチル基により置換されていてもよい) 、2個の塩素原子または臭素原子により置換されたフェニル基またはアミノフ ェニル基、塩素原子または臭素原子により置換されたチエニル基、C3ー7-シク ロアルキル基、キノリル基、イソキノリル基またはベンゾイミダゾリル基を表 し、または R1及びR3が一緒になって3〜5個の炭素原子を有するn-アルキレン基を表し、 SO2基またはCO-基に結合されたエチレン基は1,2-フェニレン基により置換され ていてもよく、かつ Xがカルボニル基またはスルホニル基を表し、または RaがまたC2-3-アルカノイル基(これはカルボキシ-C1-3-アルキル基またはC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されている)及びベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルスルホニル基またはナフチルスルホニル基を表し、 Rbが必要によりC1-10-アルコキシカルボニル基またはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、 Rcが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル基、メトキシ基、アミノカルボニル基、アミノ基もしくはニトロ基または必要により直鎖C2-4-アルカノイル基により置換されていてもよいアミノ基(そのアルカノイル部分は末端でカルボキシ基またはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい)を表し、 Rdが水素原子を表し、 Aが必要により1個または2個のメチル基により置換されていてもよいエチレン基、n-プロピレン基またはn-ブチレン基を表し、 (i)窒素原子に結合されている、必要により1個または2個のメチル基によ り置換されていてもよいエチレン基またはn-プロピレン基のメチレン基はカル ボニル基により置換されていてもよく、 Bが結合、必要により1個または2個のメチル基により置換されていてもよいメチレン基、エチレン基、エテニレン基またはn-プロピレン基を表し、 (iii)上記メチレン基、エチレン基またはn-プロピレン基中で、Yがカルボ ニル基またはチオカルボニル基を表す場合、メチレン基は酸素原子または必要 によりメチル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されていても よく、または (iv)上記エチレン基またはn-プロピレン中で、Yがメチレン基を表す場合、 窒素原子に対し3位または4位のメチレン基は酸素原子または必要によりメチ ル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されていてもよく、 Wがメチン基を表し、かつ Yがメチレン基、カルボニル基またはチオカルボニル基を表す請求の範囲第1項に記載の一般式Iのフェニルアルキル誘導体、その光学鏡像体及び塩。4.Raが(R3SO2)NR1-基を表す請求の範囲第1項に記載の一般式Iのフェニルアルキル誘導体、その光学鏡像体及び塩。5.Raが(R3SO2)NR1-基を表し、R1及びR3が請求の範囲第4項に定義されたとおりであり、 Rbが必要によりC1-10-アルコキシカルボニル基またはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、 Rc及びRdが夫々水素原子を表し、 Aが必要によりメチル基により置換されていてもよいn-プロピレン基を表し、 Bがエチレン基を表し、 Wがメチン基を表し、かつ Yがカルボニル基を表す請求の範囲第1項に記載の一般式Iのフェニルアルキル誘導体、その光学鏡像体及び塩。6.(a)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-(4-フルオロ-フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(b)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-ブチルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(c)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-5-フェニルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(d)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-3-メチル-6-フェニルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(e)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-(5-クロロ-チエン-2-イルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(f)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-フェニルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(g)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-(N-メチル-フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(h)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-(N-エトキシカルボニルメチル-フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(i)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-(N-カルボキシメチル-フェニルスルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(j)1-[3-(4-アミノメチル-フェニル)プロピオニル]-6-フェニルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(k)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)プロピル]-6-フェニルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(l)1-[3-(4-メチルオキシカルボニル-アミジノ-フェニル)プロピオニル]-6-フェニルスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(m)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-(N-フェニル-メチルアミノカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(n)1-[(4-アミジノ-フェノキシ)-アセチル]-6-[N-(1-ナフチルスルホニル)-ヒドロキシカルボニルメチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(o)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-ジエチルアミノカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(p)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-(N-ベンゾイル-メチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(q)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-(N-ベンゾイル-メチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(r)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-[N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-ヒドロキシカルボニルメチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(s)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-[N-(1-ナフトイル)-ヒドロキシカルボニルメチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(t)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-(N-ベンゾイル-ヒドロキシカルボニルメチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン,(u)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-[N-(キノリン-8-スルホニル)-ヒドロキシカルボニルメチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン及び(v)1-[3-(4-アミジノ-フェニル)-プロピオニル]-6-[N-(n-ブチルスルホニル)-ヒドロキシカルボニルメチルアミノ]-1,2,3,4-・・・

IPC (13件)：

C07D209/08 ,  A61K 31/47 ,  A61K 31/4709 ,  A61K 31/4725 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 31/55 ,  A61P 7/02 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D215/22 ,  C07D215/38 ,  C07D215/48 ,  C07D223/16 ,  C07D401/12

FI (13件)：

C07D209/08 ,  A61K 31/47 ,  A61K 31/4709 ,  A61K 31/4725 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 31/55 ,  A61P 7/02 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D215/22 ,  C07D215/38 ,  C07D215/48 ,  C07D223/16 A ,  C07D401/12