特許

J-GLOBAL ID：200903008948289551

メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体

発明者： フイリツプ・ロス・ハマン ,  ロイス・ヒンマン ,  アーウイン・ホランダー ,  ライアン・ホルコーム ,  ウイリアム・ハレツト ,  ウエイ-ル・ツオウ ,  マーテイン・ジエイ・ウエイス
出願人/特許権者： アメリカン・サイアナミド・カンパニー
代理人 (1件)： 小田島 平吉
公報種別：公開公報
出願番号（国際出願番号）：特願平7-155644
公開番号（公開出願番号）：特開平8-048637
出願日： 1995年05月31日
公開日（公表日）： 1996年02月20日
要約：

【要約】【構成】 有効な抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシン一族およびそれらの誘導体のジスルフィドアナログ、ならびにエスペラマイシンのような関連抗腫瘍構成物質からの類似アナログから製造される担体-薬剤複合体。この担体は、腫瘍細胞のような所望されない細胞集団を標的とする抗体、成長因子、もしくはステロイドであることができる。完全な蛋白質担体、ならびにそれらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物はこれらの複合体のターゲッティング用部分に役立つ。本発明は、これらの複合体の合成に必要な化合物、担体-薬剤複合体の適切な薬剤学的組成物、およびそれらの利用法を含む。【効果】 新規なターゲッティング抗腫瘍性物質が提供される。

請求項（抜粋）：

式Z3[CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Z2]mの細胞障害性薬剤複合体であって、式中、Z3は、モノ-およびポリクローナル抗体、それらの抗原認識性断片、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物、ならびに成長因子、および化学的もしくは遺伝子的に操作してあるそれらの等価物から選択される蛋白質[この場合、この蛋白質への共有結合は「m」のリシン側鎖との反応から形成されるアミドである]であるか、あるいはステロイド[この場合、このステロイドへの共有結合はアミドもしくはエステルである]であり、Alk1およびAlk2は独立に、ある結合、あるいは分岐状もしくは非分岐状の(C1-C10)アルキレン鎖であり、Sp1は、ある結合、-S-、-O-、-CONH-、-NHCO-、-NR’-、-N(CH2CH2)2N-、もしくは-X-Ar’-Y-(CH2)n-Zであり、この式中、X、Y、およびZは独立に、ある結合、-NR’-、-S-、もしくは-O-であり、ただしn=0であるときはYおよびZの内の少なくとも一つがある結合である必要があり、そしてAr’は、(C1-C5)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,2-、1,3-、もしくは1,4-フェニレンであり、ただしAlk1がある結合であるときはSp1もある結合になり、nは、0から5までの整数であり、R’は、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1-C3)ジアルキルアミノ、もしくは(C1-C3)トリアルキルアンモニウム-A-[この場合、A-は塩を完成させる薬剤学的に許容されるアニオンである]の内の一つもしくは二つの基により場合によっては置換される分岐状もしくは非分岐状の(C1-C5)鎖であり、Arは、(C1-C6)アルキル、(C1-C5)アルコキシ、(C1-C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換される1,2-、1,3-、もしくは1,4-フェニレンであるか、あるいは1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-、2,6-、もしくは2,7-ナフチリデンであるか、あるいは【化1】であり、各ナフチリデンもしくはフェノチアジンは、(C1-C6)アルキル、(C1-C5)アルコキシ、(C1-C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはCOOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、三つ、もしくは四つの基で場合によっては置換されており、ただしArがナフチリデンであるときはZ1が水素ではなく、そしてArがフェノチアジンであるときはSp1が窒素にのみ連結する結合になり、Sp2は、ある結合、-S-、もしくは-O-であり、ただしAlk2がある結合であるときはSp2がある結合になり、Z1は、H、(C1-C5)アルキル、あるいは(C1-C5)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、COOR’、CONHR’、O(CH2)nCOOR’、S(CH2)nCOOR’、O(CH2)nCONHR’、もしくはS(CH2)nCONHR’[式中、nおよびR’はこれまでに特定されるものである]の内の一つ、二つ、もしくは三つの基で場合によっては置換されるフェニルであり、Z2は、Q-Sp-SS-Wであり、この式中、Wは、【化2】であり、R1は、【化3】、もしくはCH3であり、R2は、【化4】、もしくはHであり、R3は、【化5】、もしくはHであり、R4は、【化6】、もしくはHであり、R6もしくはR7は、H、もしくは【化7】であり、R5は、-CH3、-C2H5、もしくは-CH(CH3)2であり、Xは、ヨウ素、もしくは臭素原子であり、R5’は、水素、もしくは基RCOであり、この式中、Rは、水素、分岐状もしくは非分岐状の(C1-C10)アルキル、または(C1-C10)アルキレン基、(C6-C11)アリール基、(C6-C11)アリール-アルキル(C1-C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール-アルキル(C1-C5)基であり、この場合、ヘテロアリールは、2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-(N-メチルピロリル)、2-、3-、もしくは4-ピリジル、2-、4-、もしくは5-(N-メチルイミダゾリル)、2-、4-、もしくは5-オキサゾリル、2-、3-、5-、もしくは6-ピリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-キノリル、あるいは1-、3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-イソキノリルであり、すべてのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては一つもしくは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、低級(C1-C3)アルコキシ、もしくは低級(C1-C5)チオアルコキシ基により置換されており、Spは、直鎖状もしくは分岐鎖状の二価もしくは三価の(C1-C18)基、二価もしくは三価のアリールもしくはヘテロアリール基、二価もしくは三価の(C3-C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、二価もしくは三価のアリール-もしくはヘテロアリール-アルキル(C1-C18)基、二価もしくは三価のシクロアルキル-もしくはヘテロシクロアルキル-アルキル(C1-C18)基、あるいは二価もしくは三価の(C2-C18)不飽和アルキル基であり、この場合、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、N-メチルピロリル、ピリジニル、N-メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N-メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、もしくはフェナジニルであり、かつSpが三価の基である場合には、Spは、低級(C1-C5)ジアルキルアミノ、低級(C1-C5)アルコキシ、ヒドロキシ、もしくは低級(C1-C5)アルキルチオ基によりさらに置換されていてもよく、そしてQは、=NHNCO-、=NHNCS-、=NHNCONH-、=NHNCSNH-、もしくは=NHO-であり、mは、約0.1から15までの整数である、上記細胞障害性薬剤複合体。

IPC (6件)：

A61K 39/44 ADU ,  A61K 31/71 ,  A61K 38/00 ,  A61K 38/22 ,  C07H 15/20 ,  C07K 16/00

FI (2件)：

A61K 37/02 ,  A61K 37/24

引用特許：

審査官引用 (3件)

• 特開平2-292294
  
• 特開平2-131499
  
• 特表平6-505399