新規なインテグリン受容体アンタゴニスト

発明者： , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：谷義一 (外3名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平9-523845
公開番号（公開出願番号）：特表2000-501105
出願日： 1996年12月18日
公開日（公表日）： 2000年02月02日
要約：

【要約】本発明は、αvβ3インテグリンや関連する細胞表面接着タンパク質受容体のアンタゴニストとして有用な、3-[1-[3-(イミダゾリン-2-イルアミノ)プロピル]インダゾール-5-イルカルボニルアミノ]-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸を含む新規な複素環化合物;そのような化合物を含有する医薬組成物;そのような化合物を製造する方法;ならびに、細胞接着を阻害するため、また血管形成異常や炎症、骨分解、ガン転移、糖尿病性網膜症、血栓症、再狭窄、黄斑変性、ならびに、細胞接着および/または細胞移動および/または血管形成に媒介されるその他の状態を治療するための、これらの化合物を単独またはその他の治療剤と組み合わせて用いる方法に関する。

請求項（抜粋）：

式Iaの化合物:およびその薬剤学的に許容可能な塩類[前記式中、X<SP>1</SP>、X<SP>2</SP>、X<SP>3</SP>、およびX<SP>4</SP>、独立して窒素または炭素より選ばれ(但し、X<SP>1</SP>、X<SP>2</SP>、X<SP>3</SP>、およびX<SP>4</SP>の少なくとも2つは炭素である); R<SP>1</SP>は、以下より選ばれ: AおよびBは、独立して、-CH<SB>2</SB>-、-O-、-N(R<SP>2</SP>)-、または-C(=O)-であり; A<SP>1</SP>およびB<SP>1</SP>は、独立して、-CH<SB>2</SB>-または-N(R<SP>3</SP>)-であり; Dは、-N(R<SP>2</SP>)-、-O-、-S-、-C(=O)-、または-SO<SB>2</SB>-であり; E-Fは、-C(R<SP>4</SP>)=C(R<SP>5</SP>)-、-N=C(R<SP>4</SP>)-、-C(R<SP>4</SP>)=N-、または-C(R<SP>4</SP>)<SB>2</SB>C(R<SP>5</SP>)<SB>2</SB>-であり; J、K、L、およびMは、独立して、-C(R<SP>4</SP>)-、-C(R<SP>5</SP>)-、または-N-から選ばれ(但し、J、K、L、およびMの少なくとも1つは-N-ではない); R<SP>2</SP>は、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)カルボニル、(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ)カルボニル、(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)アミノカルボニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB><SB></SB>アルケニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB>シクロアルキル、C<SB>4</SB>〜C<SB>11</SB>シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル)カルボニル-、アリールカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)スルホニル、アリールオキシカルボニル、またはアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ)カルボニルから選ばれ(前記のアリール基は、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、ハロ、CF<SB>3</SB>、およびニトロからなる群より選ばれる0〜2個の置換基で置換されている); R<SP>3</SP>は、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB>シクロアルキル、C<SB>4</SB>〜C<SB>11</SB>シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、またはヘテロアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-から選ばれ; R<SP>4</SP>およびR<SP>5</SP>は、独立して、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、NR<SP>2</SP>R<SP>3</SP>、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、CN、CF<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB>シクロアルキル、C<SB>4</SB>〜C<SB>11</SB>シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル)カルボニル、(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニルから選ばれるか、もしくは、隣接する原子上の置換基の場合、R<SP>4</SP>およびR<SP>5</SP>は、それらが結合している炭素原子と共働して、5〜7員環の炭素環か、もしくは5〜7員環の芳香族複素環または非芳香族複素環系を形成することができ、前記の炭素環または複素環は、任意で、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、CF<SB>3</SB><SB></SB>、またはNO<SB>2</SB>から選ばれる0〜2個の基で置換されており; Uは、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>(CR<SP>7</SP>=CR<SP>8</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>(C≡C)(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>Q(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>O(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>N(R<SP>6</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>C(=O)(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>(C=O)N(R<SP>6</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>N(R<SP>6</SP>)(C=O)(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、または -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>S(O)<SB>p</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-から選ばれ(但し、Uにおけるメチレン基の1つまたはそれ以上は、任意で、R<SP>7</SP>で置換されている); Qは、1,2-シクロアルキレン、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、2,3-ピリジニレン、3,4-ピリジニレン、2,4-ピリジニレン、または3,4-ピリダジニレンから選ばれ; R<SP>6</SP>は、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、またはベンジルから選ばれ; R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>は、独立して、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB>シクロアルキル、C<SB>4</SB>〜C<SB>11</SB>シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、またはヘテロアリール(C<SB>0</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-から選ばれ; R<SP>10</SP>は、H、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、N(R<SP>6</SP>)<SB>2</SB>、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、CN、CF<SB>3</SB>、CO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、C(=O)R<SP>17</SP>、CONR<SP>17</SP>R<SP>20</SP>、-SO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、-SO<SB>2</SB>NR<SP>17</SP>R<SP>20</SP>、0〜1個のR<SP>15</SP>または0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、0〜1個のR<SP>15</SP>または0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル、0〜1個のR<SP>15</SP>または0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB><SB></SB>シクロアルキル、0〜1個のR<SP>15</SP>または0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>4</SB>〜C<SB>11</SB><SB></SB>シクロアルキルアルキル、0〜1個のR<SP>15</SP>、0〜2個のR<SP>11</SP>、または0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたアリール、もしくは0〜1個のR<SP>15</SP>、0〜2個のR<SP>11</SP>、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-から選ばれ; R<SP>11</SP>は、H、ハロゲン、CF<SB>3</SB>、CN、NO<SB>2</SB>、ヒドロキシ、NR<SP>2</SP>R<SP>3</SP>、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB><SB></SB>アルコキシ、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたアリール、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換された(C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ)カルボニル、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換された(C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ルキル)カルボニル、0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、もしくは0〜1個のR<SP>21</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルアミノスルホニルから選ばれ; Wは、 -(C(R<SP>12</SP>)<SB>2</SB>)qC(=O)N(R<SP>13</SP>)-、または -C(=O)-N(R<SP>13</SP>)-(C(R<SP>12</SP>)<SB>2</SB>)q-から選ばれ、 Xは、-C(R<SP>12</SP>)(R<SP>14</SP>)-C(R<SP>12</SP>)(R<SP>15</SP>)-であるか、もしくは、 WおよびXは、共働してとなることができ; R<SP>12</SP>は、H、ハロゲン、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルキニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB>シクロアルキル、C<SB>4</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキルアルキル、(C<SB>1</SB><SB></SB>〜C<SB>4</SB>アルキル)カルボニル、アリール、またはアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-から選ばれ; R<SP>13</SP>は、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>7</SB>シクロアルキルメチル、またはアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-から選ばれ; R<SP>14</SP>は、H、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキルチオ(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、アリール(C<SB>1</SB><SB></SB>〜C<SB>10</SB>アルキルチオアルキル)-、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルコキシアルキル)-、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルコキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>ヒドロキシアルキル、C<SB>2</SB>〜C<SB>10</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>〜C<SB>10</SB>アルキニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキルアルキル、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、ヘテロアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、アリール、ヘテロアリール、CO<SB>2</SB>R<SP>17</SP><SP></SP>、C(=O)R<SP>17</SP>、またはCONR<SP>17</SP>R<SP>20</SP>から選ばれ(但し、上記したアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基のいずれも、置換されていないか、もしくは、独立して、0〜1個のR<SP>16</SP>または0〜2個のR<SP>11</SP>で置換されていてよい); R<SP>15</SP>は、H、R<SP>16</SP>、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルコキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキルアミノアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>ジアルキルアミノアルキル、(C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキル)カルボニル、アリール(C<SB>0</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)カルボニル、C<SB>1</SB><SB></SB>〜C<SB>10</SB>アルケニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>1</SB><SB>0</SB>シクロアルキルアルキル、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、ヘテロアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、アリール、ヘテロアリール、CO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、C(=O)R<SP>17</SP>、CONR<SP>17</SP>R<SP>20</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、またはSO<SB>2</SB>NR<SP>17</SP>R<SP>20</SP>から選ばれ(但し、上記したアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基のいずれも、置換されていないか、もしくは、独立して、0〜2個のR<SP>11</SP>で置換されていてよい); Yは、-COR<SP>19</SP>、-SO<SB>3</SB>H、-PO<SB>3</SB>H、テトラゾリル、-CONHNHSO<SB>2</SB>CF<SB>3</SB>、-CONHSO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、-CONHSO<SB>2</SB>NHR<SP>17</SP>、-NHCOCF<SB>3</SB><SB></SB>、-NHCONHSO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、-OPO<SB>3</SB>H<SB>2</SB>、-OSO<SB>3</SB>H、-PO<SB>3</SB>H<SB>2</SB>、-SO<SB>3</SB>H、-SO<SB>2</SB>NHCOR<SP>17</SP>、-SO<SB>2</SB>NHCO<SB>2</SB>R<SP>17</SP>、より選ばれ; R<SP>16</SP>は、 -N(R<SP>20</SP>)-C(=O)-O-R<SP>17</SP>、 -N(R<SP>20</SP>)-C(=O)-R<SP>17</SP>、 -N(R<SP>20</SP>)-C(=O)-NH-R<SP>17</SP>、 -N(R<SP>20</SP>)SO<SB>2</SB>-R<SP>17</SP>、または -N(R<SP>20</SP>)SO<SB>2</SB>-NR<SP>20</SP>R<SP>17</SP><SP></SP>から選ばれ; R<SP>17</SP>は、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>11</SB>シクロアルキル、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB><SB></SB>アルキル)-、(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)アリール、ヘテロアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)-、(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル)ヘテロアリール、ビアリール(C<SB>1</SB>C<SB>6</SB>アルキル)-、ヘテロアリール、またはアリールから選ばれ(前記のアリールまたはヘテロアリール基は、任意で、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、アミノ、CF<SB>3</SB>、およびNO<SB>2</SB>からなる群より選ばれる0〜3個の置換基で置換されている); R<SP>18</SP>は、 H、 -C(=O)-O-R<SP>17</SP>、 -C(=O)-R<SP>17</SP>、 -C(=O)-NH-R<SP>17</SP>、 -SO<SB>2</SB>-R<SP>17</SP>、または -SO<SB>2</SB>-NR<SP>20</SP>R<SP>17</SP><SP></SP>から選ばれ; R<SP>19</SP>は、ヒドロキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキルオキシ、C<SB>3</SB>〜C<SB>11</SB>シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ)-、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C<SB>2</SB>〜C<SB>10</SB>アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C<SB>5</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C<SB>5</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C<SB>5</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C<SB>7</SB>〜C<SB>11</SB・・・

IPC (26件)：

C07D403/12 231 , A61P 7/02 , A61P 19/10 , A61P 27/06 , A61P 35/00 , A61P 43/00 , A61K 31/4178 , A61K 31/4184 , A61K 31/422 , A61K 31/427 , A61K 31/437 , A61K 31/4439 , A61K 31/506 , A61K 31/519 , A61K 31/55 , C07D401/14 231 , C07D405/14 213 , C07D405/14 231 , C07D409/14 213 , C07D409/14 231 , C07D413/14 213 , C07D413/14 231 , C07D417/14 213 , C07D417/14 231 , C07D471/04 107 , C07D487/04 143

FI (27件)：

C07D403/12 231 , A61K 31/00 607 A , A61K 31/00 619 E , A61K 31/00 627 C , A61K 31/00 635 , A61K 31/00 643 D , A61K 31/00 643 , A61K 31/415 612 , A61K 31/415 613 , A61K 31/42 602 , A61K 31/425 602 , A61K 31/435 605 , A61K 31/44 613 , A61K 31/505 601 , A61K 31/505 606 , A61K 31/55 , C07D401/14 231 , C07D405/14 213 , C07D405/14 231 , C07D409/14 213 , C07D409/14 231 , C07D413/14 213 , C07D413/14 231 , C07D417/14 213 , C07D417/14 231 , C07D471/04 107 E , C07D487/04 143

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