特許

J-GLOBAL ID：200903012633287990

血小板糖タンパク質▲II▼b/▲III▼aの阻害剤として有用な環状化合物

発明者： デクラードウ,ウイリアム・フランク ,  ジヤクソン,シエアロン・アン ,  モーサ,シエイカー・アーメド ,  パルサーサラテイ,アンジユ ,  スウオリン,マイクル ,  ラフアルスキー,マリーア
出願人/特許権者： ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
代理人 (1件)： 高木 千嘉 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平6-522195
公開番号（公開出願番号）：特表平8-508498
出願日： 1994年03月28日
公開日（公表日）： 1996年09月10日
要約：

【要約】本発明は、血小板糖タンパク質IIb/IIIa複合体のアンタゴニストとして有用な炭素環式環系を含有する新規な環状化合物、他の治療剤とともにまたは他の治療剤なしにこのような環状化合物を含有する医薬組成物、および血小板凝集を阻害するために、血栓溶解剤としておよび(または)他の血栓塞栓症疾患を治療するために、他の治療剤とともにまたは他の治療剤なしに、これらの環状化合物を使用する方法に関するものである。本発明は、また、血栓塞栓症疾患を治療するために、抗凝固剤、例えばワルファリンまたはヘパリン、または抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカムまたはチクロピリジン、またはトロンビン阻害剤、例えばボロペプチド、ヒルジンまたはアルガトロバン、または血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼまたはこれの組み合わせと組み合わせて本発明の環状化合物を使用する方法に関するものである。

請求項（抜粋）：

式(I): の新規な化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態。 上記式において、 R31は、0〜4個のR10またはR10aにより置換されたC6〜C14の飽和、部分的に飽和または芳香性の炭素環式環系であり; R32は、 -C(=O)-、 -C(=S)-、 -S(=O)2-、 -S(=O)-、 -P(=Z)(ZR13)- から選択されたものであり; ZはSまたはOであり; n′′およびn′は、独立して0〜2であり; R1およびR22は、独立して次の基: 水素、 0〜2個のR11で置換されたC1〜C8アルキル、 0〜2個のR11で置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜2個のR11で置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜2個のR11で置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜2個のR12で置換されたアリール、 独立してN、SおよびOから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系(該複素環式環は0〜2個のR12により置換されている)、 =O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R13、-C(=O)R13、-C(=O)N(R13)2、-CHO、-CH2OR13、-OC(=O)R13、-OC(=O)OR13a、-OR13、-OC(=O)N(R13)2、-NR13C(=O)R13、-NR14C(=O)OR13a、-NR13C(=O)N(R13)2、-NR14SO2-N(R13)2、-NR14SO2R13a、-SO3H、-SO2R13a、-SR13、-S(=O)R13a、-SO2-N(R13)2、-N(R13)2、-NHC(=NH)NHR13、-C(=NH)NHR13、=NOR13、NO2、-C(=O)NHOR13、-C(=O)NHNR13R13a、-OCH2CO2H、2-(1-モルホリノ)エトキシ から選択されたものであり; R1およびR21はまた、一緒になって0〜2個のR12で置換された3〜7員の炭素環式環を形成していてもよく; n′が2である場合は、R1またはR21はまた、隣接炭素原子上のR1またはR21と一緒になって直接的結合を形成し、それによって該炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく; R22およびR23はまた、一緒になって0〜2個のR12で置換された3〜7員の炭素環式環を形成していてもよく; n′′が2である場合は、R22またはR23はまた、隣接炭素原子上のR22またはR23と一緒になって直接的結合を形成し、それによって隣接炭素原子間に二重結合または三重結合を形成していてもよく; R21がHである場合は、R1およびR2は、また一緒になって0〜2個のR12で置換された5〜8員の炭素環式環を形成していてもよく: R11は、1個または2個以上の次の基; =O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R13、-C(=O)R13、-C(=O)N(R13)2、-CHO、-CH2OR13、-OC(=O)R13、-OC(=O)OR13a、-OR13、-OC(=O)N(R13)2、-NR13C(=O)R13、-NR14C(=O)OR13a、-NR13C(=O)N(R13)2、-NR14SO2-N(R13)2、-NR14SO2R13a、-SO3H、-SO2R13a、-SR13、-S(=O)R13a、-SO2N(R13)2、-N(R13)2、-NHC(=NH)NHR13、-C(=NH)NHR13、=NOR13、NO2、-C(=O)NHOR13、-C(=O)NHNR13R13a、-OCH2CO2H、2-(1-モルホリノ)エトキシ C1〜C5アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル、C2〜C6アルコキシアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C4アルキル(アルキルは、独立して-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2R13aまたは-S(=O)R13aから選択された1〜5個の基で置換されている)、 0〜2個のR12で置換されたアリール、 独立してN、SおよびOから選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の複素環式環系(該複素環式環は0〜2個のR12で置換されている) から選択されたものであり; R12は1個または2個以上の次の基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C5アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C5アルコキシ、-CO2R13、-C(=O)NHOR13a、-C(=O)NHN(R13)2、=NOR13、-B(R34)(R35)、C3〜C6シクロアルコキシ、-OC(=O)R13、-C(=O)R13、-OC(=O)OR13a、-OR13、-(C1〜C4アルキル)-OR13、-N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NR13C(=O)R13、-NR13C(=O)OR13a、-NR13C(=O)N(R13)2、-NR13SO2N(R13)2、-NR13SO2R13a、-SO3H、-SO2R13a、-S(=O)R13a、-SR13、-SO2N(R13)2、C2〜C6アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルキルカルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、-OCH2CO2H、2-(1-モルホリノ)エトキシ、C1〜C4アルキル(アルキルは、-N(R13)2、-CF3、NO2または-S(=O)R13aにより置換されている) から選択されたものであり; R13は、独立して、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C4〜C12アルキルシクロアルキル、アリール、-(C1〜C10アルキル)アリールまたはC3〜C10アルコキシアルキルから選択されたものであり; R13aは、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C4〜C12アルキルシクロアルキル、アリール、-(C1〜C10アルキル)アリールまたはC3〜C10アルコキシアルキルであり; 2個のR13基が単一のNに結合している場合は、該R13基はまた、一緒になって-(CH2)2-5-または-(CH2)O(CH2)-を形成していてもよく; R14は、OH、H、C1〜C4アルキルまたはベンジルであり; R21およびR23は、独立して 水素、 場合によっては1〜6個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アルキル、 ベンジル、 から選択されたものであり; R2は、HまたはC1〜C8アルキルであり; R10およびR10aは、独立して1個または2個以上の次の基: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C5アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルメチル、C7〜C10アリールアルキル、C1〜C5アルコキシ、-CO2R13、-C(=O)N(R13)2、-C(=O)NHOR13a、-C(=O)NHN(R13)2、=NOR13、-B(R34)(R35)、C3〜C6シクロアルコキシ、-OC(=O)R13、-C(=O)R13、-OC(=O)OR13a、-OR13、-(C1〜C4アルキル)-OR13、-N(R13)2、-OC(=O)N(R13)2、-NR13C(=O)R13、-NR13C(=O)OR13a、-NR13C(=O)N(R13)2、-NR13SO2N(R13)2、-NR13SO2R13a、-SO3H、-SO2-R13a、-S(=O)R13a、-SR13、-SO2N(R13)2、C2〜C6アルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C1-C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルカルボニルオキシ、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルアミノ、-OCH2CO2H、2-(1-モルホリノ)エトキシ、C1〜C4アルキル(アルキルは、-N(R13)2、-CF3、NO2または-S(=O)R13aにより置換されている) から選択されたものであり; Jは、β-Alaまたは構造-N(R3)C(R4)(R5)C(=O)-のL-異性体またはD-異性体アミノ酸であり; R3は、HまたはC1〜C8アルキルであり; R4は、HまたはC1〜C3アルキルであり; R5は、 水素、 0〜2個のR11で置換されたC1〜C8アルキル、 0〜2個のR11で置換されたC2〜C8アルケニル、 0〜2個のR11で置換されたC2〜C8アルキニル、 0〜2個のR11で置換されたC3〜C10シクロアルキル、 0〜2個のR12で置換されたアリール、 独立してN、SまたはOから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系(該複素環式環は0〜2個のR12で置換されている)、 =O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R13、-C(=O)R13、-C(=O)N(R13)2、-CHO、-CH2OR13、-OC(=O)R13、-OC(=O)OR13a、-OR13、-OC(=O)N(R13)2、-NR13C(=O)R13、-NR14C(=O)OR13a、-NR13C(=O)N(R13)2、-NR14SO2-N(R13)2、-NR14SO2R13a、-SO3H、-SO2R13a、-SR13、-S(=O)R13a、-SO2N(R13)2、-N(R13)2、-NHC(=NH)NHR13、-C(=NH)NHR13、=NOR13、NO2、-C(=O)NHOR13、-C(=O)NHNR13R13a、-NOR13、-B(R34)(R35)、-OCH2CO2H、2-(1-モルホリノ)エトキシ、-SC(=NH)NHR13、N3、-Si(CH3)3・・・

IPC (10件)：

C07K 5/12 ,  A61K 31/135 ACB ,  A61K 31/35 ,  A61K 31/405 ,  A61K 31/54 ,  A61K 31/60 ,  A61K 38/00 ,  A61K 38/46 ,  A61K 38/55 ,  C07K 7/54

FI (10件)：

C07K 5/12 ,  A61K 31/135 ACB ,  A61K 31/35 ,  A61K 31/405 ,  A61K 31/54 ,  A61K 31/60 ,  C07K 7/54 ,  A61K 37/64 ,  A61K 37/54 ,  A61K 37/02

引用特許：

審査官引用 (4件)

• 特表平4-506803
  
• 特開平3-161498
  
• 特表平4-506803
  
• 特開平3-161498