特許

J-GLOBAL ID：200903013047402255

治療用化合物

発明者： ピーター・バーンスタイン ,  スコット・ミラー
出願人/特許権者： ゼネカ・リミテッド
代理人 (1件)： 湯浅 恭三 (外6名)
公報種別：公開公報
出願番号（国際出願番号）：特願平7-278127
公開番号（公開出願番号）：特開平8-208606
出願日： 1995年10月25日
公開日（公表日）： 1996年08月13日
要約：

【要約】【課題】 ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗する化合物を提供すること。【解決手段】 SPおよびNKAの非ペプチドアンタゴニストである式I【化1】(式中、例えば、Q1は4-アセトアミド-4-フェニルピペリジノ、4-(2-メチルスルフィニルフェニル)ピペリジノ、4-(2-オキソピペリジノ)ピペリジノまたは4-(2-オキソペルヒドロピリミジン-1-イル)ピペリジノであり、Q2は水素、ベンジル、ホルミル、フェネチル、N-メチルアミノカルボニル、アセチルまたはメチルであり、Q3はベンジル、フェネチル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェネチル、3-メトキシベンジルまたは2-メトキシベンジルであり、そしてQ4は3,4-ジクロロフェニルまたは3,4-メチレンジオキシフェニルである。)を有する化合物、それらのN-オキシドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩は、ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗し、喘息および関連症状の治療に有用である。

請求項（抜粋）：

式I【化1】[式中、Q1は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、IjおよびIk【化2】を有する基から成る群より選択される基であり、ここにおいて、式Iaを有する基に対して、Zaは窒素または基CRad(式中、Radは水素であるかまたはRadはRacおよび存在する炭素-炭素結合と一緒に二重結合を形成する)であり;RaaはArまたはHetであり;Rabは水素であり且つRacは水素若しくはヒドロキシであるかまたはRacはRadおよび存在する炭素-炭素結合と一緒に二重結合を形成し、或いはRacおよびRadは一緒にジラジカル-(CH2)j-(式中、jは1〜5の整数である)を形成し;或いはRabおよびRacは一緒にジラジカル-(CH2)k-(式中、kは2〜6の整数である)を形成するかまたはRabおよびRacは一緒にオキソ若しくは式=N-O-(CH2)q-NRaeRaf(式中、qは2または3の整数であり且つRaeおよびRafは独立して水素若しくは(1〜4C)アルキルであるかまたは基NRaeRafがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである)を有するジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり;式Ibを有する基に対して、Zbは置換イミノ基RbaNまたはRbaCH2N(式中、Rbaは(3〜7C)シクロアルキル、ArまたはHetである)であり;またはZbは二置換メチレン基Rbb(CH2)p-C-Rbcであり、式中、RbbはArまたはHetであり;pは0または1の整数であり;そしてRbcは水素、ヒドロキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルカノイルオキシ、COORbd(式中、Rbdは水素または(1〜3C)アルキルである)、シアノ、NRbeRbfまたはSRbgであり、ここにおいてRbeおよびRbfは独立して水素、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)ヒドロキシアルキル若しくは(1〜4C)アルカノイルであるか、または基NRbeRbfがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノであり;そしてRbgは水素または(1〜4C)アルキルであり;またはRbcは、それが結合している炭素原子と一緒におよびピペリジン環中の隣接する炭素原子と一緒に二重結合を形成し;或いはZbは、スピロ環状環を形成する二置換メチレン基RbhCRbiであり、ここにおいてRbhは、オルト置換基ジラジカルXbによってRbiに対して結合しているフェニルであり、該フェニルRbhは、ハロ、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、ヒドロキシ、(1〜3C)アルキルチオ、(1〜3C)アルキルスルフィニルおよび(1〜3C)アルキルスルホニルから選択される更に別の置換基を有していてよく;ジラジカルXbはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり;そしてRbiはオキシまたは式-NRbj-(式中、Rbjは水素または(1〜3C)アルキルである)を有するイミノであり;式Icを有する基に対して、RcaはArまたはHetであり;そしてZcはオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式-NRcb-(式中、Rcbは(1〜3C)アルキルまたはRccRcdN-(CH2)q-であり、ここにおいてqは2または3の整数であり且つRccおよびRcdは独立して水素若しくは(1〜3C)アルキルであるかまたは基RccRcdNがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである)を有するイミノであり;式Idを有する基に対して、Rdaは1、2または3であり;式Ieを有する基に対して、Jeは酸素、硫黄またはNRea(式中、Reaは水素または(1〜3C)アルキルである)であり;Rebは水素、(1〜6C)アルキル(ヒドロキシ置換基および/または1〜3個のフルオロ置換基を有していてよい)、(3〜6C)アルケニル(ここにおいてビニル炭素は窒素に結合していない)、2-ヒドロキシエチル、(3〜7C)シクロアルキル、ArまたはHetであり;Recは水素、(1〜6C)アルキル(ヒドロキシ置換基および/または1〜3個のフルオロ置換基を有していてよい)、(3〜6C)シクロアルキル、(1〜5C)アルコキシ(Jeが酸素である場合のみ)、(3〜6C)シクロアルコキシ(Jeが酸素である場合のみ)、または0〜7個の炭素原子を有する式NRedReeを有するアミノ基であり、ここにおいてRedおよびReeはそれぞれ独立して水素、(1〜5C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または基NRedReeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(若しくはそのS-オキシド)若しくはピペラジニル(ピペラジニル基は4位に(1〜3C)アルキル置換基を有していてよい)であり;式Ifを有する基に対して、Jfは水素、硫黄またはNRfa(式中、Rfaは水素または(1〜3C)アルキルである)であり;Lfは、基Jfを有する炭素に対して1位が結合している二価の炭化水素基であり、該二価の基Lfはトリメチレン、シス-プロペニレン、テトラメチレン、シス-ブテニレン、シス-ブト-3-エニレン、シス,シス-ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびシス-ペンテニレンから選択され、二価の基Lf自体が1個または2個のメチル置換基を有していてよく;式Igを有する基に対して、Zgは(1〜8C)アルキルまたは(3〜8C)シクロアルキルであり、これは、ハロ、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜5C)アルカノイルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ((1〜6C)アルキル置換基、(3〜6C)シクロアルキル置換基、(1〜5C)アルカノイル置換基またはアロイル置換基を有していてよい)、ヒドロキシイミノ(ヒドロキシイミノはその酸素上に(1〜4C)アルキル置換基またはフェニル置換基を有していてよい)、式NRgaRgbを有するアミノ基、式NRgcRgdを有するアミノ基、式C(=NRgg)NRgeRgfを有するアミジノ基および式CON(ORgh)Rgiを有するカルバモイル基から成るが、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基が一緒にカルボキシ基を形成する任意の基を除く群より選択される1個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにおいて式NRgaRgbを有するアミノ基は0〜7個の炭素原子を有し且つRgaおよびRgbはそれぞれ独立して水素、(1〜5C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または基NRgaRgbがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(若しくはそのS-オキシド)若しくはピペラジニル(ピペラジニルは4位に(1〜3C)アルキル置換基を有していてよい)であり;そしてここにおいてRgcは水素または(1〜3C)アルキルであり且つRgdは(1〜5C)アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイルであり;またはRgdは式C(=Jg)NRgeRgf(式中、Jgは酸素、硫黄、NRggまたはCHRgjである)を有する基であり;そしてここにおいてアミノ基NRgeRgfは0〜7個の炭素原子を有し且つRgeおよびRgfはそれぞれ独立して水素、(1〜5C)アルキル若しくは(3〜6C)シクロアルキルであり、或いは基NRgeRgfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(若しくはそのS-オキシド)若しくはピペラジニル(ピペラジニルは4位に(1〜3C)アルキル置換基を有していてよい)であるかまたはRgeは水素若しくは(1〜4C)アルキルであり且つRgfはRggと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し;Rggは水素、(1〜4C)アルキルであるかまたはRgfと一緒にエチレン基若しくはトリメチレン基を形成し;Rgjはシアノ、ニトロまたはSO2Rgkであり且つRgkは(1〜4C)アルキルまたはフェニルであり;RghおよびRgiは独立して(1〜3C)アルキルであり;そしてここにおいてZg上の置換基であるかまたはZg上の置換によって形成される環状基は、更に別の置換基として炭素上に1個またはそれ以上の(1〜3C)アルキル基を有していてよいし;そしてここにおいて基Zgの一部分である任意のアリール基またはヘテロアリール基は、1個またはそれ以上のハロ置換基、(1〜4C)アルキル置換基、(1〜4C)アルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有していてよく;式Ihを有する基に対して、Ghは単結合、二重結合または二価の炭化水素基を示し;Jhは、Ghが二重結合を示すかさもなければ二重結合によって結合された基を示す場合、単結合によって環に結合した基を示し;Mhはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単結合を示し;そしてLhは、Mhに対して1位が結合している炭化水素基を示し;ここにおいてGh、Jh、MhおよびLhの意味は、(a)Ghは単結合であり;Jhはオキソまたはチオキソであり;Mhはオキシ、チオまたはNRhaであり;そしてLhはLhaである;(b)Ghは単結合であり;JhはNRhbであり;MhはNRhaであり;そしてLhはLhaである;(c)Ghは二重結合であり;JhはORha、SRhaまたはNRhcRhdであり;Mhは窒素であり;そしてLhはLhaである;(d)Ghは、1個または2個のメチル置換基を有していてよいメチレンであり;Jhはオキソ、チオキソまたはNRheであり;Mhはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはNRhaであり;そしてLhはLhbである;(e)Ghは単結合であり;Jhはオキソ、チオキソまたはNRheであり;Mhは窒素であり;そしてLhはLhcである;(f)Ghは、(1〜3C)アルキル置換基を有していてよいメチンであり;Jhはオキソ、チオキソまたはNRheであり;Mhは窒素であり;そしてLhはLhdである;(g)Ghは、1個または2個のメチル置換基を有していてよいシス-ビニレンであり;Jhはオキソ、チオキソまたはNRheであり;Mhは窒素であり;そしてLhはLheである;および(h)Ghは単結合であり;Jhはオキソまたはチオキソであり;Mhは単結合であり;そしてLhはLhfであるから選択され;ここにおいてRhaは水素または(1〜3C)アルキルであり;Rhbは水素、(1〜3C)アルキル、シアノ、(1〜3C)アルキルスルホニルまたはニトロであり;RhcおよびRhdは独立して水素若しくは(1〜3C)アルキルであるかまたは基NRhcRhdがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(若しくはそのS-オキシド)若しくはピペラジニル(ピペラジニルは4位に(1〜3C)アルキル置換基を有していてよい)であり;Rheは水素または(1〜3C)アルキルであり;Lhaはエチレン、シス-ビニレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Lha自体が1個または2個のメチル置換基を有していてよく;Lhbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Lhb自体が1個または2個のメチル置換基を有していてよく;Lhcはプロプ-2-エン-1-イリデン-3-イルであり、基Lhc自体が1個または2個のメチル置換基を有していてよく;Lhdはシス-ビニレンであり、基Lhd自体が1個または2個のメチル置換基を有していてよく;Lheはメチンであり、基Lhe自体が(1〜3C)アルキル置換基を有していてよく;そしてLhfは4-オキサブタン-1-4-ジイルであり;式Ijを有する基に対して、Xjは(1〜6C)アルキル、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(=Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)、-CH2N(Rja)C(=Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjgまたは-CH2N(Rja)C(=Jja)NRjbRjcであり;Bjは直接結合であり且つLjは、Bjに対して1位が結合している炭化水素鎖であり、Ljはトリメチレン、テトラメチレン、シス-1-ブテニレンおよびシス,シス-ブタジエニレンから選択され;またはBjはN(Rjh)であり且つLjは、エチレン、トリメチレンおよびシス-ビニレンから選択される炭化水素鎖であり;またはBjはNであり且つLjは、Bjに対して1位が結合している炭化水素鎖であり、Ljはシス-シス-プロプ-2-エン-1-イリジン-3-イルであり;JjおよびJjaは独立して酸素または硫黄であり;Rja、RjfおよびRjhは独立して水素または(1〜6C)アルキルであり;RjbおよびRjcは独立して水素または(1〜6C)アルキルであり;または基NRjbRjcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(若しくはそのS-オキシド)またはピペラジニル(ピペラジニルは4位に(1〜3C)アルキル置換基を有していてよい)であり;RjdおよびRjeは独立して(1〜3C)アルキルであるかまたは一緒に、エチレンおよびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を形成し;Rjgは(1〜6C)アルキルであり;そして式Ikを有する基に対して、Zkは、式II【化3】を有する窒素に結合した基であり、式中、E1、E2、E3およびE4は、二価の4員鎖(-E1=E2-E3=E4-)を形成し、ここにおいてE1、E2、E3およびE4はそれぞれメチンであり;またはここにおいてE1、E2、E3およびE4の内1個また・・・

IPC (12件)：

C07D211/58 ,  A61K 31/445 ACD ,  A61K 31/445 ACF ,  A61K 31/445 AED ,  A61K 31/505 ABR ,  C07D211/52 ,  C07D211/76 ,  C07D401/04 239 ,  C07D401/04 ,  C07D211:58 ,  C07D239:10 ,  C07D211:52

引用特許：

審査官引用 (4件)

• 特開平4-261155
  
• 特開平3-206086
  
• 新規なN-アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー;これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物
  公報種別：公開公報   出願番号：特願平4-113818   出願人：エルフ・サノフイ
• ポリサイクリックアミン化合物、そのエナンショマー、その製造方法、およびこれらを含有する薬剤組成物
  公報種別：公開公報   出願番号：特願平4-113820   出願人：エルフ・サノフィ