細胞増殖抑制剤及び免疫抑制剤として有用なアリール-置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類 | 特許情報

【要約】本発明は、一般式(I)【化1】の、アリール及び/又はヘテロアリール基で置換された、新規のピペリジニルアルカン、アルケン及びアルキン酸アミドに関し、この化合物は、カルボン酸基に、飽和又は1から数この不飽和炭化水素残基を有している。また、本発明は、これら化合物の製造方法、これら及びこれらの生成物を含有する医薬、高度な細胞増殖抑制活性と著しい免疫抑制特性を有する広範囲の腫瘍の治療用途に関する。

式(I)【化1】[式中、置換基は次の意味を有する: R<SP>1</SP>は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニルのようなアリール、フェノキシのようなアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ及びNR<SP>4</SP>R<SP>5</SP>から選択され(ここで、R<SP>4</SP>及びR<SP>5</SP>は互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルのようなアラルキル及びフェニルのようなアリールから選択される)、 R<SP>2</SP>は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、 R<SP>3</SP>は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、 kは、0又は1であり、 Aは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素もしくはフェニルのようなアリールで任意に1〜3個置換されたアルキレン; メチレン単位がO、S、NR<SP>6</SP>、CO、SOもしくはSO<SB>2</SB>で等配電子的に置換されたアルキレン(ここで、COを除いて、等配電子的な置換はアミン基には隣接することはできず、R<SP>6</SP>は水素、アルキル、アルケニル、アシルもしくはアルカンスルホニルから選択される); 1,2-シクロプロピレン;アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで1もしくは2回任意に置換されたアルケニレン; アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで1もしくは2回任意に置換されたアルカジエニレン; アルキル、フッ素、シアノ、フェニルのようなアリールで任意に置換された1,3,5-ヘキサトリエニレン;及びエチニレンから選択され、 Dは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで1もしくは2回任意に置換されたアルキレン; アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで1もしくは2回任意に置換された、少なくとも炭素原子3つのアルケニレンもしくは少なくとも炭素原子5つのアルカジエニレン; アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで1もしくは2回任意に置換された、少なくとも炭素原子3つのアルキニレンもしくは少なくとも炭素原子5つのアルケニニレン;及び (G)-末端メチレン基を除く1〜3のメチレン単位が、O、S、NR<SP>7</SP>、CO、SOもしくはSO<SB>2</SB>で等配電子的に置換された、それぞれ少なくとも炭素原子3つのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(ここで、R<SP>7</SP>はR<SP>6</SP>と同じ意味)(これらは独立して選ばれる)から選択され; Gは、G1、G2、G3、G4、G5又はG6から選択され、但しGは少なくとも一つの芳香環を含むものとし、 G1は、 -(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>8</SP> (G1)を意味し、ここでmは0又は1、及び R<SP>8</SP>は、ベンジル又はジフェニルメチルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール; N及び/又はS及び/又はOから選択された1又は3つの異原子を含有でき、直接又はメチレン基を介して結合している単環式の芳香族5又は6員ヘテロ環; 8〜18の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2及び3環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環上に、直接又はメチレン基を介して存在することができる; 8〜18の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2及び3環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、1〜3の環原子はN及び/又はS及び/又はOから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができる;から選ばれ、 R<SP>9</SP>は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル; ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール; N及び/又はS及び/又はOから選ばれる1又は2のヘテロ原子を含んでいてもよく、飽和又は不飽和の4〜6員のヘテロ環; N及び/又はS及び/又はOから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含んでいてもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができ、単環式芳香族5又は7員のヘテロ環; 8〜18の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2及び3環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができ; 8〜18の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2及び3環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、1〜3の環原子はN及び/又はS及び/又はOから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上のいずれかに、直接又はメチレン基を介して存在することができ;から選ばれる、 R<SP>10</SP>は、R<SP>9</SP>と同義であるがそれらから独立して選択することができ、及びヒドロキシであってもよく; G<SP>2</SP>は、二重結合によってDと結合する基 =CR<SP>8</SP>R<SP>9 </SP>(G2)(式中、R<SP>8</SP>及びR<SP>9</SP>は上記と同義、もしくはこの基=CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>は炭素原子を介して結合した環系であってもよく; 8〜18の環原子を有し、少なくとも1つの芳香環を有する縮合された2又は3環式の部分的に水素化された炭素環式系; 8〜18の環原子を有し、少なくとも1つの芳香環を有する縮合された2又は3環式の部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、N及び/又はS及び/又はOから選ばれる1又は3のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい;から選ばれる)、 G3は、 -X-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>8</SP> (G3a)又は -NR<SP>8</SP>R<SP>9 </SP>(G3b)(式中、m及び置換基R<SP>8</SP>、R<SP>9</SP>及びR<SP>10</SP>は上記と同義であることができ、及びnは、0、1又は2であり、 Xは、NR<SP>11</SP>、O又はSであり、ここで R<SP>11</SP>は、R<SP>4</SP>と同義であるがそれらから独立して選択することができ、もしくは基-NR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>は窒素原子を介して結合した窒素へテロ環であってもよく、 8から18の環原子と少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2又は3環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、必須の窒素原子のほかは、N及び/又はS及び/又はOから選択された一つ又は二つのさらなる異原子を含んでいてもよい;から選ばれる)、 G<SP>4</SP>は、 -NR<SP>11</SP>-C(=O)-Y-(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>8 </SP>(G4a)又は -NR<SP>11</SP>-C(=Z)-NR<SP>8</SP>R<SP>9 </SP>(G4b)ただし、構造要素D-Gは合計1以上のアミド基を含有することはできない(>N-CO-C← 又は→C-CO-N<)、m及び置換基R<SP>8</SP>、R<SP>9</SP>、R<SP>10</SP>、R<SP>11</SP>及び基NR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>は上記と同義、ただし、残基【化2】及び -C(=O)-Y-(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)<SB>m</SB>-R<SP>8</SP>は同一であることができない、及び Yは、メチレン、エチレン、エテニレン、シクロアルキレンから選択されるか、又は結合を示し、及び ZはO又はSの意味を有し、から選択され、 G<SP>5</SP>は -NR<SP>11</SP>-SO<SB>2</SB>-R<SP>12 </SP>(G5)(式中、R<SP>11</SP>は上記と同義及び R<SP>12</SP>は、アルキル、フェニルのようなアリール; N及び/又はS及び/又はOから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含んでいてもよく、単環式芳香族5又は6員のヘテロ環; 8〜18の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2及び3環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよい; 8〜18の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された2及び3環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、1〜3の環原子はN及び/又はS及び/又はOから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上のいずれかに存在することができ;から選択され)、から選ばれる、 G<SP>6</SP>は、【化3】(ここでXは上記と同義であることができ、及び Ar<SP>1</SP>とAr<SP>2</SP>は互いに独立して、フェニル又はナフチルのようなアリールならびにピリジルのようなヘテロアリールから選択され)、から選択され、及び置換基R<SP>1</SP>、R<SP>2</SP>、R<SP>3</SP>、R<SP>4</SP>、R<SP>5</SP>、R<SP>6</SP>、R<SP>7</SP>、R<SP>8</SP>、R<SP>9</SP>、R<SP>10</SP>、R<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>、Ar<SP>1</SP>及びAr<SP></SP><SP></SP><SP>2</SP>及び/又は環系=CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP> 及び-NR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>における芳香環系は、互いに独立して、1から3つの同一又は異なったハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル、シクロアルキル、ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換されていてもよいアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェノキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオのようなアリールチオ、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する2つの残基のためのメチレンジオキシから選ばれ、及び基Gにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、1又は2つの同一又は異なったヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ; シス-及びトランス-異性体、上記で定義された化合物のE-及びZ-異性体、特にAがシクロプロパン環であるか、もしくはDが1つもしくはそれ以上の2重結合を含む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の異性体を含み、任意に純粋か又はそれらのラセミ及び/もしくは非ラセミ混合物;Gが遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環式芳香環を含む任意の場合には、それらの互変異性化合物;ならびに水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩。

C07D213/56 , A61K 9/00 , A61K 9/02 , A61K 9/08 , A61K 9/10 , A61K 9/12 , A61K 9/14 , A61K 9/19 , A61K 9/22 , A61K 9/28 , A61K 9/48 , A61K 9/70 401 , A61K 31/4406 , A61K 31/443 , A61K 31/4436 , A61K 31/4439 , A61K 31/444 , A61K 31/4709 , A61K 31/473 , A61K 31/55 , A61K 31/675 , A61K 47/06 , A61K 47/26 , A61P 35/00 , A61P 37/06 , C07D401/12 , C07D405/12 , C07D409/12 , C07D409/14 , C07D413/12 , C07D417/12 , C07D471/04 121 , C07D491/044 , C07D495/04 116 , C07F 9/36

4C050AA01 , 4C050BB07 , 4C050CC19 , 4C050EE01 , 4C050FF02 , 4C050GG01 , 4C050HH01 , 4C055AA01 , 4C055BA01 , 4C055CA02 , 4C055CA27 , 4C055CB04 , 4C055CB07 , 4C055CB08 , 4C055CB10 , 4C055DA01 , 4C055FA03 , 4C063AA01 , 4C063AA03 , 4C063BB09 , 4C063CC12 , 4C063CC14 , 4C063CC15 , 4C063CC20 , 4C063CC25 , 4C063CC26 , 4C063CC42 , 4C063CC52 , 4C063CC61 , 4C063CC62 , 4C063CC75 , 4C063CC92 , 4C063CC96 , 4C063DD04 , 4C063DD06 , 4C063DD12 , 4C063EE01 , 4C065AA01 , 4C065AA04 , 4C065BB14 , 4C065CC01 , 4C065DD02 , 4C065EE02 , 4C065HH01 , 4C065JJ01 , 4C065KK02 , 4C065LL04 , 4C065PP03 , 4C071AA01 , 4C071AA07 , 4C071BB01 , 4C071BB05 , 4C071CC22 , 4C071EE13 , 4C071FF26 , 4C071GG01 , 4C071JJ01 , 4C071LL01 , 4C076AA01 , 4C076AA11 , 4C076AA16 , 4C076AA17 , 4C076AA19 , 4C076AA22 , 4C076AA24 , 4C076AA29 , 4C076AA36 , 4C076AA38 , 4C076AA44 , 4C076AA53 , 4C076AA66 , 4C076AA67 , 4C076AA72 , 4C076BB01 , 4C076BB04 , 4C076BB05 , 4C076BB07 , 4C076BB11 , 4C076BB24 , 4C076BB25 , 4C076BB26 , 4C076BB28 , 4C076BB29 , 4C076BB31 , 4C076BB32 , 4C076CC07 , 4C076CC27 , 4C076DD01 , 4C076DD34 , 4C076DD35 , 4C076DD67 , 4C076FF01 , 4C076FF11 , 4C076FF31 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086AA04 , 4C086BC17 , 4C086BC27 , 4C086BC28 , 4C086BC30 , 4C086BC32 , 4C086BC38 , 4C086BC39 , 4C086BC61 , 4C086BC70 , 4C086BC80 , 4C086BC82 , 4C086CA04 , 4C086CB11 , 4C086CB22 , 4C086DA38 , 4C086GA02 , 4C086GA04 , 4C086GA07 , 4C086GA08 , 4C086GA09 , 4C086GA10 , 4C086MA01 , 4C086MA02 , 4C086MA03 , 4C086MA04 , 4C086MA05 , 4C086MA07 , 4C086MA08 , 4C086MA13 , 4C086MA16 , 4C086MA21 , 4C086MA22 , 4C086MA23 , 4C086MA28 , 4C086MA34 , 4C086MA35 , 4C086MA37 , 4C086MA43 , 4C086MA52 , 4C086MA63 , 4C086MA66 , 4C086NA10 , 4C086NA11 , 4C086NA12 , 4C086NA14 , 4C086ZB07 , 4C086ZB26 , 4H050AA01 , 4H050AB20 , 4H050AB28

審査官引用 (3件)

特開平2-212459
特開昭62-103065
特表平6-503081

審査官引用 (1件)

Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 1996, Vol.54,, pages 3-16